Ралеф 20мг 30 шт. таблетки покрытые пленочной оболочкой

Описание

Инструкция по применению Ралеф 20мг 30 шт. таблетки покрытые пленочной оболочкой

Состав, форма выпуска и упаковка

Таблетки — 1 таб.:

• действующее вещество: лефлуномид 10 мг/20 мг;
• вспомогательные вещества: гипромеллоза(гидроксипропилметилцеллюлоза) 16,0 мг/32,0 мг, лактоза безводная39,0 мг/78,0 мг, крахмал кукурузный 22,8 мг/45,6 мг, кросповидон8,0 мг/16,0 мг, кремния диоксид коллоидный безводный (аэросил) 2,0мг/4,0 мг, тальк 2,0 мг/4,0 мг, магния стеарат 0,2 мг/0,4 мг;
• вспомогательные вещества для оболочки: гипролоза(гидроксипропилцеллюлоза) 2,16 мг/4,32 мг, макрогол 6000(полиэтиленгликоль 6000) 0,14 мг/0,28 мг, титана диоксид 0,54мг/1,08 мг, тальк 0,16 мг/0,32 мг.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 10 мг, 20 мг.

По 3, 10, 15, 30 таблеток в контурной ячейковой упаковке изпленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой печатнойлакированной.

По 1, 2, 3, 5, 6 контурных ячейковых упаковок вместе синструкцией по применению в пачке из картона.

Описание лекарственной формы

Круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкойбелого или почти белого цвета. На поперечном разрезе ядро белогоили почти белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Базисный противоревматический препарат.

Фармакокинетика

Лефлуномид быстро превращается в свой активный метаболит А771726(первичный метаболизм в кишечной стенке и печени). В плазме, мочеили кале были замечены лишь следовые количества неизмененноголефлуномида. Единственным определяемым метаболитом являетсяА771726, ответственный за основные свойства лефлуномида invivo.

При приеме внутрь абсорбируется от 82 до 95 % лефлуномида.Максимальные плазменные концентрации А771726 определяются от 1 до24 часов после однократно принятой дозы. Лефлуномид можетприменяться вместе с пищей. Из-за очень длительного периодаполувыведения А771726 (около 2 недель) использовалась нагрузочнаядоза 100 мг в день в течение 3-х дней. Это позволило быстродостигнуть равновесного состояния плазменной концентрации А771726.Без нагрузочной дозы для достижения равновесной концентрациипотребовался бы 2-х месячный прием лефлуномида. В исследованиях смногократным назначением лефлуномида фармакокинетические параметрыА771726 были дозозависимыми в диапазоне доз от 5 мг до 25 мг. Вэтих исследованиях клинический эффект был тесно связан с плазменнойконцентрацией А771726 и суточной дозой лефлуномида. При дозе 20 мгв сутки средние плазменные концентрации А771726 при равновесномсостоянии имели значение 35 мкг/мл.

В плазме происходит быстрое связывание А771726 с альбуминами.Несвязанная фракция А771726 составляет примерно 0,62 %. СвязываниеА771726 более вариабельно и несколько снижается у пациентов сревматоидным артритом или хронической почечнойнедостаточностью.

Лефлуномид метаболизируется до одного главного метаболитаА771726 и нескольких второстепенных метаболитов, включая4-трифлюорометилаланин. Биотрансформация лефлуномида в А771726 ипоследующий метаболизм самого А771726 контролируются несколькимиферментами и происходят в микросомальных и других клеточныхфракциях. Исследования взаимодействия с циметидином(неспецифическим ингибитором цитохрома Р450) и рифампицином(неспецифическим индуктором цитохрома Р450) показали, что in vivoCYP-энзимы вовлечены в метаболизм лефлуномида только внезначительной степени.

Выведение А771726 из организма медленное и характеризуетсяклиренсом 31 мл/час. Лефлуномид выводится с фекалиями (вероятно засчет билиарной экскреции) и с мочой. Период полувыведениялефлуномида составляет около 2 недель.

У пациентов, находящихся на хроническом амбулаторномперитонеальном диализе (ХАПД), фармакокинетика А771726 подобнатаковой у здоровых добровольцев. Более быстрое выведение А771726наблюдается у пациентов, находящихся на гемодиализе, что связано нес его экстракцией в диализат, а с вытеснением из связи с белком.Хотя клиренс А771726 увеличивается приблизительно в 2 раза,конечный период полувыведения является подобным таковому у здоровыхлиц, так как одновременно увеличивается объем распределения.

У пациентов с печеночной недостаточностью данные офармакокинетике лефлуномида отсутствуют.

У пациентов моложе 18 лет фармакокинетические характеристики неизучались.

У пациентов пожилого возраста (65 лет и старше)фармакокинетические данные примерно соответствуют среднейвозрастной группе.

Фармакодинамика

Лефлуномид является базисным противоревматическим средством иобладает антипролиферативными, иммуномодулирующими,иммуносупрессивными и противовоспалительными свойствами. Активныйметаболит лефлуномида А771726 ингибирует ферментдегидрооротатдегидрогеназу и обладает антипролиферативнойактивностью. А771726 в условиях in vitro тормозит вызваннуюмитогенами пролиферацию и синтез ДНК Т-лимфоцитов.Антипролиферативная активность А771726 проявляется, по-видимому, науровне биосинтеза пиримидина, поскольку добавление в клеточнуюкультуру уридина устраняет тормозящее действие метаболита А771726.С использованием радиоизотопных лигандов показано, что А771726избирательно связывается с ферментом дегидрооротатдегидрогеназой,чем объясняется его свойство тормозить этот фермент и пролиферациюлимфоцитов на стадии G1. Пролиферация лимфоцитов является одним изключевых этапов развития ревматоидного артрита. ОдновременноА771726 тормозит экспрессию рецепторов к интерлейкину-2 (CD-25) иантигенов ядра Ki-67 и PCNA, связанных с клеточным циклом.

Терапевтическое действие лефлуномида было показано на несколькихэкспериментальных моделях аутоиммунных заболеваний, включаяревматоидный артрит. Лефлуномид уменьшает симптомы и замедляетпрогрессирование поражения суставов при активной формеревматоидного артрита и псориатического артрита.

Терапевтический эффект обычно проявляется через 4-6 недель иможет нарастать в дальнейшем на протяжении 4-6 месяцев.

Показания к применению

Как базисное средство для лечения взрослых пациентов с активнойформой ревматоидного артрита с целью уменьшения симптомовзаболевания и задержки развития структурных поврежденийсуставов.

Активная форма псориатического артрита.

Противопоказания к применению

Гиперчувствительность к лефлуномиду и терифлуномиду или любомудругому компоненту препарата.

Нарушения функции печени, ранее существующие заболеванияпечени.

Тяжелый иммунодефицит (например, СПИД).

Серьезные нарушения костномозгового кроветворения или тяжелаяанемия, лейкопения, нейтропения или тромбоцитопения не связанные сревматоидным или псориатическим артритом.

Тяжелые, неконтролируемые инфекции.

Почечная недостаточность умеренной и тяжелой степени тяжести(ввиду малого опыта клинического наблюдения).

Тяжелая гипопротеинемия (например, при нефротоксическомсиндроме).

Беременность.

Женщинам репродуктивного возраста, не исключающим возможностьзабеременеть в период лечения лефлуномидом, после завершениялечения лефлуномидом женщинам нельзя беременеть до тех пор, покаплазменная концентрация активного метаболита остается выше 0,02мг/л.

Беременность должна быть исключена перед началом лечениялефлуномидом.

Период грудного вскармливания.

Мужчины, получающие лечение лефлуномидом, должны бытьпредупреждены о возможном токсическом влиянии препарата насперматозоиды. В период применения препарата мужчинам необходимопринимать меры по предохранению от беременности партнерши.

Возраст до 18 лет (ввиду отсутствия данных по эффективности ибезопасности в этой группе пациентов).

Непереносимость лактозы, дефицит лактазы, глюкозо-галактознаямальабсорбция (т.к. в состав препарата входит лактозабезводная).

С осторожностью

Пациенты с интерстициальными заболеваниями легких (повышенныйриск развития интерстициального поражения легких).

Пациенты с легкой и умеренной степенью выраженности анемии,лейкопении, нейтропении, тромбоцитопении и нарушениямикостномозгового кроветворения (в т.ч. в анамнезе); пациенты,недавно получавшие или получающие одновременно с лефлуномидомлекарственные препараты с иммуносупрессивным или гематотоксическимдействием; пациенты с отклонениями от нормы гематологическихпоказателей до начала лечения лефлуномидом, не связанными своспалительными заболеваниями суставов (требуется частыйгематологический контроль).

Возраст более 60 лет, одновременное применение другихнейротоксических препаратов и сахарный диабет (повышенный рискразвития периферической нейропатии).

Почечная недостаточность легкой степени тяжести (клиренскреатинина (КК) менее 80 мл/мин, но более 50 мл/мин), ввидуограниченного опыта клинического применения.

Беременность и лактация

Беременность

Клинические исследования по оценке лефлуномида у беременныхженщин не проводились. Однако А771726 обладает тератогеннымдействием у животных (крысы, кролики) и может оказать вредноевлияние на плод у человека.

Лефлуномид противопоказан при беременности или женщинамдетородного возраста, которые не пользуются надежной контрацепциейпри лечении лефлуномидом и какое-то время после лечения (периодожидания или сокращенный период «отмывания»; см. ниже). До началалечения лефлуномидом необходимо убедиться в отсутствиибеременности. Пациенток необходимо информировать о том, что кактолько наступает задержка менструального цикла или, если есть инаяпричина предполагать наступление беременности, они должнынезамедлительно сообщить об этом врачу, чтобы сделать тест набеременность. В случае положительного теста на беременность врачдолжен обсудить с пациенткой возможный риск, которому подвергаетсяданная беременность. Возможно, что быстрое снижение концентрацииактивного метаболита в крови с помощью описанной ниже процедуры»отмывания» поможет при первой задержке менструального цикласнизить риск, которому подвергается эмбрион со сторонылефлуномида.

При приеме по неосторожности лефлуномида в первом триместребеременности у пациенток с ревматоидным артритом с дальнейшейотменой препарата и проведением процедуры «отмывания» сколестирамином (см. ниже) значимые пороки развития были выявлены у5,4 % живых новорожденных в сравнении с 4,2 % таковых в группеженщин с ревматоидным артритом, не принимавших лефлуномид, и 4,2 %таковых в группе здоровых беременных женщин, не принимавшихлефлуномид.

Женщинам, которые принимают лефлуномид и хотят забеременеть,рекомендуется следовать одной из нижеуказанных процедур, чтобы бытьуверенными в том, что плод не будет подвержен воздействию токсичныхконцентраций А771726 (контрольная концентрация ниже 0,02 мг/л), таккак по имеющимся данным концентрация активного метаболита в плазмеменее 0,02 мг/л (0,02 мкг/мл) предполагает минимальный тератогенныйриск.

Период ожидания

Можно ожидать, что концентрация А771726 в плазме крови можетбыть выше 0,02 мг/л в течение длительного периода. Считается, чтоего концентрация может стать меньше 0,02 мг/л через 2 года послепрекращения лечения лефлуномидом.

Первый раз концентрация А771726 в плазме крови измеряется поистечении двухлетнего периода ожидания.

После этого необходимо измерить концентрацию А771726 в плазмекрови, как минимум, через 14 дней.

Процедура «отмывания»

После прекращения лечения лефлуномидом:

• колестирамин 8 г вводится 3 раза в день в течение 11 дней;
• в качестве альтернативы 50 г активированного угля,измельченного в порошок, вводится 4 раза в день в течение 11дней.

Независимо от выбранной процедуры «отмывания» необходимопровести проверку двумя отдельными тестами с интервалом, какминимум, в 14 дней и подождать полтора месяца с того момента, когдаконцентрация А771726 в плазме крови впервые будет зафиксировананиже 0,02 мг/л, до момента оплодотворения.

Необходимо проинформировать женщин детородного возраста о том,что должно пройти 2 года после прекращения лечения лефлуномидом,прежде чем они могут пытаться забеременеть. Если двухлетний периодожидания при надежной контрацепции кажется необоснованным, можнопосоветовать провести процедуру «отмывания» в профилактическихцелях.

И колестирамин, и активированный уголь могут влиять на абсорбциюэстрогенов и прогестогенов, поэтому надежные пероральныепротивозачаточные средства не дают стопроцентной гарантии в период»отмывания» с помощью колестирамина или активированного угля.Рекомендуется использовать альтернативные методы контрацепции.

Период грудного вскармливания

Исследования на животных показали, что лефлуномид или егометаболиты переходят в грудное молоко. Поэтому применениелефлуномида в период грудного вскармливания противопоказано. Взависимости от важности лечения для матери следует решить, будет липроводиться грудное вскармливание или будет начато лечениелефлуномидом, при котором от грудного вскармливания придетсяотказаться.

Побочные действия

Частота развития нежелательных реакций представлена следующимобразом: очень часто (≥1/10 случаев), часто (≥1/100 и

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто — повышениеартериального давления.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто — диарея, тошнота,рвота, анорексия, поражение слизистой оболочки полости рта(например, афтозный стоматит, изъязвление слизистой оболочкиполости рта), боль в животе; нечасто — нарушения вкусовых ощущений;очень редко — панкреатит.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки исредостения: редко — интерстициальные заболевания легких (включаяинтерстициальный пневмонит), с возможным летальным исходом.

Со стороны обмена веществ и питания: часто — незначительноеповышение креатинфосфокиназы (КФК), снижение массы тела; нечасто -гипокалиемия, незначительная гиперлипидемия, незначительнаягипофосфатемия; частота неизвестна — незначительное повышениеактивности лактатдегидрогеназы (ЛДГ), гипоурикемия.

Со стороны нервной системы: часто — головная боль,головокружение, парестезия; нечасто — беспокойство; очень редко -периферическая нейропатия.

Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: частотанеизвестна — тендосиновит и разрыв сухожилий (причинная взаимосвязьс лечением лефлуномидом не установлена).

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто — усиленное выпадениеволос, экзема, зуд, сухость кожных покровов; очень редко -токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), мультиформнаяэритема, синдром Стивенса-Джонсона (на настоящий момент причиннуювзаимосвязь с лечением лефлуномидом установить не удалось, но онане может быть и исключена); частота неизвестна — дискоидная краснаяволчанка, пустулезный псориаз или обострение псориаза,лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами(DRESS-синдром).

Со стороны иммунной системы: часто — легкие аллергическиереакции, включая макулезно-папулезную сыпь и другие виды сыпи;нечасто — крапивница; очень редко — серьезныеанафилактические/анафилактоидные реакции, васкулит, в том числе,кожный некротизирующий васкулит (из-за основного заболеванияпричинная взаимосвязь с лечением лефлуномидом не может бытьустановлена).

Инфекционные и паразитарные заболевания: редко — развитиетяжелых инфекций и сепсиса, которые могут быть летальными.

Лекарственные препараты с иммуносупрессивным действием могутделать пациента более восприимчивым к инфекциям, включаяоппортунистические инфекции. Может незначительно возрасти частотавозникновения ринита, бронхита и пневмонии.

Со стороны крови и лимфатической системы: часто — лейкопения(лейкоциты > 2000/мкл); нечасто — анемия, небольшаятромбоцитопения (тромбоциты < 100 000/ мкл); редко -панцитопения (вероятно за счет антипролиферативного действия),лейкопения (лейкоциты

Недавнее сопутствующее или последующее применение потенциальномиелотоксичных препаратов может быть ассоциировано с большейстепенью риска гематологических эффектов.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто — повышениеактивности «печеночных» трансаминаз (особенноаланинаминотрансферазы (АЛТ), реже — гамма-глютамилтранспептидазы(ГГТ) и щелочной фосфатазы (ЩФ)), гипербилирубинемия; редко -гепатит, желтуха/холестаз; очень редко — тяжелые поражения печени,такие как печеночная недостаточность, острый некроз печени, которыемогут быть летальными.

Со стороны половых органов и молочной железы: частота неизвестна- незначительное снижение концентрации спермы, общего числасперматозоидов и их подвижности.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: частота неизвестна -почечная недостаточность.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненныеновообразования: известно, что при использовании некоторыхиммуносупрессивных препаратов увеличивается риск малигнизации,особенно риск развития лимфопролиферативных заболеваний.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто -астения.

Если любые из указанных в инструкции нежелательных реакцийусугубляются, или Вы заметили другие нежелательные реакции неуказанные в инструкции, сообщите об этом врачу.

Взаимодействие с лекарственными средствами

Усиление нежелательных реакций может иметь место в случаенедавнего или сопутствующего применения гепатотоксичных (включаяалкоголь) или гематотоксичных и иммуносупрессивных препаратов, иликогда прием этих препаратов начинают после лечения лефлуномидом безпроцедуры «отмывания».

Не было обнаружено никакого фармакокинетического взаимодействиямежду лефлуномидом (10-20 мг в сутки) и метотрексатом (10-25 мг внеделю). Однако у некоторых (у 5 из 30) пациентов с ревматоиднымартритом при одновременном приеме лефлуномида (10 — 20 мг в сутки)и метотрексата (10-25 мг в неделю) наблюдалось 2-3- кратноеповышение активности «печеночных» ферментов в крови, а у других 5пациентов наблюдалось более, чем 3-кратное повышение активности»печеночных» ферментов в крови. Во всех случаях эти явленияисчезали, у одних при продолжении приема обоих препаратов, а удругих после прекращения приема лефлуномида.

Пациентам, принимающим лефлуномид, рекомендуется не даватьколестирамин или активированный уголь, поскольку это приводит кбыстрому и значительному снижению концентрации А771726 (активногометаболита лефлуномида) в плазме крови. Считается, что этообусловлено нарушением кишечно-печеночной рециркуляции А771726 впечени и/или нарушением его желудочно-кишечного диализа.

Если пациент уже принимает нестероидные противовоспалительныепрепараты (НПВП) и/или глюкокортикостероиды, их можно продолжатьпринимать после начала лечения лефлуномидом.

Ферменты, участвующие в метаболизме лефлуномида и егометаболитов, точно не известны. Исследование in vivo еговзаимодействия с циметидином (неспецифическим ингибитором цитохромаР450) показало отсутствие существенного взаимодействия. Послесопутствующего введения однократной дозы лефлуномида субъектам,получавшим многократные дозы рифампицина (неспецифическогоиндуктора цитохрома Р450), максимальные концентрации А771726 вкрови возросли примерно на 40%, тогда как площадь под кривой»концентрация-время» существенно не изменилась. Механизм данногоэффекта не ясен.

Исследования in vitro показали, что А771726 угнетает активностьизофермента CYP2C9. Лекарственными препаратами, метаболизирующимисяс помощью изофермента CYP2C9, являются фенитоин, толбутамид,варфарин и многие НПВП. В клинических исследованиях не наблюдалосьникаких проблем при одновременном введении лефлуномида и НПВП,метаболизирующихся с помощью изофермента CYP2C9. С особойосторожностью следует применять лефлуномид с фенитоином итолбутамидом, так как нельзя исключить возможности ихвзаимодействия с лефлуномидом на уровне метаболизма, хотяклинические данные по такому взаимодействию отсутствуют. Сообщалосьоб увеличении протромбинового времени при одновременном применениилефлуномида и варфарина.

Повторные дозы А771726 (активный метаболит лефлуномида -терифлуномид) снизили среднее значение Сmах и AUC для кофеина(субстрат изофермента CYP1A2) на 18 % и 55 %, соответственно, чтопозволяет предположить, что А771726 в меньшей степени индуцируетизофермент CYP1A2 in vivo. Поэтому лекарственные препараты,метаболизирующиеся под действием изофермента CYP1A2 (такие, какдулоксетин, алосетрон, теофиллин и тизанидин) во время лечения сприменением А771726 следует использовать с осторожностью, посколькуэто может привести к снижению эффективности этих продуктов.

Было отмечено увеличение среднего значения Сmax и AUC длярепаглинида (1,7- и 2,4- кратное, соответственно) после приемамногократных доз А771726, что позволяет предположить, что А771726действует как ингибитор изофермента CYP2C8 in vivo. Поэтому на фоненазначения А771726 лекарственные средства, метаболизируемыеизоферментом CYP2C8, такие как репаглинид, паклитаксел, пиоглитазонили розиглитазон, следует применять с осторожностью.

Наблюдалось увеличение значения Сmах и AUC (2,64 и 2,51-кратное,соответственно) розувастатина (субстрат транспортного белкарезистентности рака молочной железы (BCRP), после введенияповторных доз А771726. Однако не наблюдалось явного влияния данногоувеличения экспозиции розувастатина в плазме на активность HMG-CoAредуктазы. Для розувастатина уменьшение дозы на 50 % рекомендуетсядля совместного приема с А771726.

Наблюдается увеличение концентрации Сmах и AUC (1,43 и1,54-кратное, соответственно) цефаклора после повторных дозА771726, что говорит о том, что А771726 является ингибиторомтранспортеров органических анионов 3 (ОАТ3) in vivo. Поэтомуследует проявлять предосторожность, при совместном примененииА771726 с субстратами ОАТЗ, такими как цефаклор, бензилпенициллин,ципрофлоксацин, индометацин, кетопрофен, фуросемид, циметидин,метотрексат и зидовудин.

В исследовании, в котором лефлуномид давали здоровымдобровольцам женского пола совместно с трехфазными пероральнымипротивозачаточными средствами, содержащими 30 мкг этинилэстрадиола,никакого снижения контрацептивного эффекта обнаружено не было, афармакокинетика А771726 полностью укладывалась в свой обычныйдиапазон.

В настоящее время нет сведений относительно одновременногоприменения лефлуномида с противомалярийными препаратами,используемыми в ревматологии (например, хлорохина игидроксихлорохина), препаратами золота (внутримышечно илиперорально), пеницилламином, азатиоприном и другимииммунодепрессантами (за исключением метотрексата, см. выше).Неизвестен риск, связанный с проведением комплексной терапии,особенно при длительном лечении. Поскольку такого рода терапияможет привести к развитию дополнительной или даже синергичнойтоксичности (например, гепато- или гематотоксичности), комбинациилефлуномида с другими базисными препаратами (например,метотрексатом) нежелательны. Недавнее сопутствующее или последующееиспользование потенциально миелотоксичных агентов может бытьсвязано с большей степенью риска гематологических воздействий.Иммунодепрессанты повышают риск развития инфекций, а такжезлокачественных, особенно лимфопролиферативных заболеваний.

Вакцинация

Нет никаких клинических данных относительно действенности ибезопасности вакцинации в условиях лечения лефлуномидом. Тем неменее, не рекомендуется проводить вакцинацию живыми вакцинами. Припланировании вакцинации живой вакциной после отмены лефлуномидаследует учитывать его длительный период полувыведения.

Способ применения и дозы

Внутрь, глотая целиком, запивая достаточным количествомжидкости. Прием пищи никак не влияет на всасывание лефлуномида.

Лечение лефлуномидом должно начинаться под наблюдением врача,имеющего опыт лечения ревматоидного артрита и псориатическогоартрита.

Рекомендации по контролю за лечением указаны в разделе «Особыеуказания».

Режим дозирования

Лечение ревматоидного артрита (РА)

Рекомендуемая доза составляет 20 мг лефлуномида 1 раз в сутки.При приеме дозы 20 мг 1 раз в сутки сразу с начала лечения (то естьбез приема нагрузочной дозы) эффективность лефлуномида при РА неуменьшалась. В случае плохой переносимости 20 мг возможно снижениедозы до 10 мг один раз в сутки.

Лечение псориатического артрита (ПсА)

Рекомендуемая доза составляет 20 мг лефлуномида 1 раз всутки.

При обоих показаниях терапевтический эффект обычно проявляетсячерез 4 недели и может нарастать в дальнейшем до 4-6 месяцев.

Терапия обычно проводится в течение длительного времени.

Особые группы пациентов

Пациенты с нарушениями функции печени

Рекомендации по коррекции дозы или отмене препарата взависимости от выраженности или стойкости подъемааланинаминотрансферазы (АЛТ) на фоне приема лефлуномида приведены вразделе «Особые указания».

Пациенты с нарушением функции почек

Имеющегося в настоящее время опыта недостаточно, чтобы датьспециальные рекомендации по режиму дозирования у пациентов снарушением функции почек. Следует учитывать, что активный метаболитлефлуномида А771726 имеет высокое сродство к белкам.

Пациенты пожилого возраста

Не требуется коррекции дозы для пациентов старше 65 лет.

Передозировка

Симптомы

Имелись сообщения о хронической передозировке у пациентов,получавших лефлуномид в дозе, до 5-ти раз превышающую рекомендуемуюсуточную дозу, а также сообщения об острой передозировке у взрослыхи детей. В большинстве случаев передозировки не сообщалось оразвитии нежелательных явлений. Возникающие нежелательные явлениябыли сопоставимы с профилем безопасности лефлуномида. Наиболеечасто наблюдавшимися нежелательными явлениями были диарея, боль вживоте, лейкопения, анемия и повышение активности «печеночных»ферментов.

Лечение

В случае передозировки или токсичности рекомендуется приниматьколестирамин или активированный уголь, чтобы ускорить очищениеорганизма.

Колестирамин, принимаемый тремя здоровыми добровольцамиперорально по 8 г три раза в день в течение 24 часов, снизилуровень содержания А771726 в плазме крови примерно на 40 % через 24часа и на 49 — 65 % через 48 часов.

Показано, что введение активированного угля (порошка,превращенного в суспензию) перорально или через желудочный зонд (50г каждые 6 часов в течение суток) уменьшило концентрацию активногометаболита А771726 в плазме на 37 % через 24 часа и на 48 % через48 часов.

Данные процедуры «отмывания» можно повторить по клиническимпоказаниям. Исследования с гемодиализом и ХАПД (хроническимамбулаторным перитонеальным диализом) указывают, что А771726,главный метаболит лефлуномида, не способен выводиться путемдиализа.

Меры предосторожности и особые указания

Лефлуномид может применяться только после тщательногомедицинского обследования пациентов.

Перед началом лечения необходимо помнить о возможном увеличениичисла нежелательных реакций у пациентов, ранее получавших базиснуютерапию ревматоидного артрита другими препаратами, которые обладаютгепато- и гематотоксическим действиями.

Общие предостережения

Вследствие длительного периода полувыведения активногометаболита лефлуномида, А771726, даже при прекращении лечениялефлуномидом могут возникнуть или сохраняться серьезныенежелательные реакции (например, гепатотоксичность,гематотоксичность или тяжелые иммунологические/аллергическиереакции). Если развивается серьезная нежелательная реакция, илиесли потребуется быстрое выведение из организма А771726 покакой-либо другой причине, следует назначить колестирамин илиактивированный уголь, как описано в разделе «Применение прибеременности и в период грудного вскармливания», и при клиническойнеобходимости продолжить или повторить прием одного из них.

При подозрении на тяжелые иммунологические/аллергические реакциитипа синдрома Стивенса-Джонсона или синдрома Лайелла для достижениябыстрого и эффективного очищения организма от этого метаболитаможет потребоваться более длительное назначение колестирамина илиактивированного угля.

Вследствие длительного периода полувыведения активногометаболита лефлуномида, А771726 при переходе к приему другогобазисного препарата (например, метотрексата) после лечениялефлуномидом необходимо проводить процедуру «отмывания».

Реакции со стороны печени

Поскольку активный метаболит лефлуномида А771726 имеет высокоесродство к белкам и выводится путем метаболизма в печени и секрециис желчью, а также может оказывать гепатотоксическое действие,применение лефлуномида у пациентов с нарушениями функции печенипротивопоказано.

Сообщалось о редких случаях развития тяжелого поражения печени,в отдельных случаях со смертельным исходом, при лечениилефлуномидом. Большинство этих случаев наблюдалось в течение первыхшести месяцев лечения. Хотя не установлена причинная взаимосвязьэтих нежелательных явлений с лефлуномидом, и в большинстве случаевимелось несколько дополнительных подозрительных факторов, точноевыполнение рекомендаций по контролю лечения считаетсяобязательным.

До начала лечения, а также, по крайней мере, 1-2 раза в месяц впервые 6 месяцев лечения, и впоследствии через каждые 6-8 недель,следует проверять активность АЛТ в крови.

Рекомендации по коррекции режима дозирования или прекращениюприема препарата в зависимости от выраженности и стойкостиповышения активности

При подтвержденном 2-3-кратном превышении верхней границы нормыАЛТ снижение дозы с 20 мг до 10 мг в сутки может позволитьпродолжить прием лефлуномида при условии тщательного контроля заэтим показателем.

Если 2-3-кратное превышение верхней границы нормы АЛТсохраняется, или если имеется неподтвержденный подъем уровня АЛТ,превышающий верхнюю границу нормы более чем в 3 раза, приемлефлуномида должен быть прекращен. Для более быстрого сниженияуровня А771726 следует начать прием колестирамина илиактивированного угля по схеме процедуры «отмывания».

Из-за возможных дополнительных гепатотоксических эффектоврекомендуется воздержаться от приема алкоголя при лечениилефлуномидом.

Почечная недостаточность

Ввиду ограниченного опыта клинического наблюдения препарат Ралефпротивопоказан пациентам с почечной недостаточностью умеренной итяжелой степени тяжести. У пациентов с почечной недостаточностьюлегкой степени тяжести (клиренс креатинина (КК) менее 80 мл/мин, ноболее 50 мл/мин) препарат должен приниматься с осторожностью.

Гематологические и иммунные реакции

У пациентов с ранее имевшей место анемией, лейкопенией и/илитромбоцитопенией, а также у пациентов с нарушениями функциикостного мозга или с риском подавления функции костного мозгавозрастает риск возникновения гематологических нарушений. Полныйклинический анализ крови, включая определение лейкоцитарной формулыи количества тромбоцитов, должен проводиться до начала лечениялефлуномидом, а также 1-2 раза в месяц в течение первых 6 месяцевлечения и затем каждые 6-8 недель.

Частый контроль гематологических показателей (общий анализкрови, включая лейкоцитарную формулу и количество тромбоцитов)должен проводиться в следующих случаях:

• у пациентов с недавно или одновременно принимающихиммуносупрессивные или гематотоксичные препараты, а также приприеме этих препаратов после окончания лечения лефлуномидом безпериода «отмывания»;
• у пациентов с наличием в анамнезе соответствующих отклонений состороны крови;
• у пациентов с соответствующими изменениями в анализах крови доначала лечения, не связанными с воспалительными заболеваниямисуставов.

В случае развития серьезных гематологических реакций, включаяпанцитопению, необходимо прекратить прием лефлуномида и любогодругого сопутствующего препарата, подавляющего костномозговоекроветворение, и начать процедуру «отмывания».

Несмотря на отсутствие клинических данных, из-за потенциальнойвозможности иммуносупрессии, прием лефлуномида не рекомендованпациентам, имеющим следующие заболевания:

• тяжелый иммунодефицит (например, СПИД);
• выраженное нарушение функции костного мозга;
• тяжелые инфекции.Одновременное применение с другими видамилечения.

В настоящее время еще нет