Описание
- Инструкция по применению Ламиктал 5мг 30 шт. таблетки жевательные/диспергируемые
- Состав, форма выпуска и упаковка
- Описание лекарственной формы
- Фармакотерапевтическая группа
- Фармакокинетика
- Фармакодинамика
- Показания к применению
- Противопоказания к применению
- Беременность и лактация
- Побочные действия
- Взаимодействие с лекарственными средствами
Инструкция по применению Ламиктал 5мг 30 шт. таблетки жевательные/диспергируемые
Состав, форма выпуска и упаковка
Таблетки — 1 таб.:
- Действующее вещество: Ламотриджин — 5,0 мг;
- Вспомогательные вещества: Кальция карбонат — 72,0 мг; Гипролоза- 10,0 мг; Алюминия-Магния силикат — 5,0 мг; НатрияГликолат-крахмал, тип А — 3,0 мг; Повидон, К30 — 2,5 мг;Сахарин-натрий — 1,0 мг; Ароматизатор черносмородиновый — 1,0 мг;Магния стеарат — 1,0 мг.
По 10 таблеток — в блистер из Аl/ПВХ/ПВДХ.
По 3 блистера вместе с инструкцией по применению в картоннуюпачку.
Описание лекарственной формы
Белые или почти белые таблетки с запахом черной смородины,вытянутые, двояковыпуклые, на одной стороне которых методомвыдавливания нанесена надпись «GS CL2″, на другой стороне — цифра»5». Могут отмечаться небольшие вкрапления.
Фармакотерапевтическая группа
Противоэпилептическое средство.
Фармакокинетика
Всасывание
Ламотриджин быстро и полностью всасывается изжелудочно-кишечного тракта, практически не подвергаясь метаболизмупервого прохождения. Максимальная концентрация в плазме кровидостигается приблизительно через 2,5 ч после приема ламотриджинавнутрь. Время достижения максимальной концентрации незначительноувеличивается после приема пищи, но степень всасывания остаетсянеизменной. Наблюдаются значительные индивидуальные колебаниямаксимальной концентрации в равновесном состоянии, однако с редкимиколебаниями концентраций у каждого отдельного человека.
Распределение
Связывание с белками плазмы крови составляет приблизительно 55%.Очень маловероятно, что высвобождение препарата из белков плазмыкрови может приводить к развитию токсического эффекта.
Объем распределения составляет 0,92-1,22 л/кг.
Метаболизм
Установлено, что уридиндифосфатглюкуронилтрансферазы (УДФ-глюкуронилтрансферазы) отвечают за метаболизм ламотриджина.Ламотриджин незначительно повышает свой собственный метаболизм взависимости от дозы. Однако отсутствуют данные, подтверждающие, чтоламотриджин влияет на фармакокинетику других противоэпилептическихпрепаратов (ПЭП), и предполагается, что взаимодействие междуламотриджином и другими препаратами, метаболизирующимися ферментамисистемы цитохрома Р450, маловероятно.
Выведение
Кажущийся плазменный клиренс у здоровых людей составляетприблизительно 30 мл/мин. Клиренс ламотриджина, главным образом,является метаболическим с последующим выведениемглюкуронид-конъюгатов с мочой. Менее 10% препарата выводитсяпочками в неизмененном виде, только около 2% производныхламотриджина выводится через кишечник. Клиренс и периодполувыведения не зависят от дозы. Кажущийся период полувыведения изплазмы крови у здоровых добровольцев составляет примерно 33 часа(диапазон от 14 до 103 часов). В исследованиях с участием пациентовс синдромом Жильбера средний кажущийся клиренс препарата был сниженна 32% по сравнению с контрольной группой, что, однако, не выходилоза границы значений для общей популяции. На период полувыведенияламотриджина большое влияние оказывают совместно принимаемыелекарственные препараты.
Средний период полувыведения снижается приблизительно до 14 чпри одновременном применении с препаратами, стимулирующимиглюкуронизацию, такими как карбамазепин и фенитоин, и повышается всреднем приблизительно до 70 ч при совместном применении только свальпроатом.
Линейность
Фармакокинетика ламотриджина является линейной при применении вдозах до 450 мг, наивысшей исследованной дозы при однократномприменении.
Особые группы пациентов
Дети
У детей клиренс ламотриджина при расчете на массу тела выше, чему взрослых; наиболее высокие значения выявлены у детей в возрастедо 5 лет. У детей период полувыведения ламотриджина обычно короче,чем у взрослых, среднее значение составляет приблизительно 7 ч приодновременном применении с фермент-индуцирующими препаратами,такими как карбамазепин и фенитоин, и значения параметраувеличиваются в среднем до 45-50 ч при совместном применении толькос вальпроатом.
Грудные дети в возрасте от 2 до 26 месяцев
У 143 детей в возрасте от 2 до 26 месяцев с массой тела от 3 до16 кг клиренс уменьшался по сравнению с детьми старшего возраста стой же массой тела, принимающих внутрь такие же дозы в расчете накг массы тела, как и дети старше 2 лет. У грудных детей в возрастедо 26 месяцев средний период полувыведения составлял 23 часа приприменении в комбинации с лекарственными препаратами, индуцирующимиферменты, 136 часов при сопутствующем применении с вальпроатом, и38 часов у пациентов, получавших лечение без индукторов/ингибиторовферментов. В группе пациентов детского возраста от 2 до 26 месяцевклиренс при приеме препарата внутрь характеризовался высокоймежиндивидуальной вариабельностью (47%). Предполагаемые уровни всыворотке крови у детей в возрасте от 2 до 26 месяцев в целомнаходились в том же диапазоне, что и у более старших детей, хотяувеличение значения Сmах, вероятно, может наблюдаться у некоторыхдетей с массой тела менее 10 кг.
Пациенты пожилого возраста
Результаты популяционного фармакокинетического анализа упациентов с эпилепсией молодого и пожилого возраста, включенных водни и те же исследования, не показали клинически значимые различияв клиренсе ламотриджина. После приема однократных доз ламотриджинанаблюдали снижение кажущегося клиренса на 12% с 35 мл/мин ввозрасте 20 лет до 31 мл/мин в возрасте 70 лет. После 48 недельтерапии снижение составило 10% с 41 до 37 мл/мин между группамимолодых пациентов и пациентов пожилого возраста. Кроме того,фармакокинетику ламотриджина изучали у 12 здоровых добровольцевпожилого возраста после однократного приема ламотриджина в дозе 150мг. Средний клиренс у лиц пожилого возраста (0,39 мл/мин/кг)находится в диапазоне значений среднего уровня клиренса (от 0,31 до0,65 мл/мин/кг), полученного в 9 исследованиях с участием лицмолодого и среднего возраста после однократного приема дозах от 30до 450 мг.
Пациенты с нарушением функции почек
Каждый из 12 добровольцев с хронической почечнойнедостаточностью и 6 других пациентов, находящихся на гемодиализе,получил однократную дозу ламотриджина 100 мг. Средние значенияклиренса составили 0,42 мл/мин/кг (хроническая почечнаянедостаточность), 0,33 мл/мин/кг (между сеансами гемодиализа) и1,57 мл/мин/кг (во время гемодиализа) по сравнению с 0,58 мл/мин/кгу здоровых добровольцев. Средний период полувыведения из плазмыкрови составил 42,9 часов (хроническая почечная недостаточность),57,4 часа (между сеансами гемодиализа) и 13,0 часов (во времягемодиализа) по сравнению с 26,2 часами у здоровых добровольцев. Всреднем около 20% (диапазон составляет от 5,6 до 35,1) количестваламотриджина, находящегося в организме, было выведено в течение 4-хчасового сеанса гемодиализа. Для пациентов данной популяцииначальная доза ламотриджина должна быть основана на том, какиепрепараты применяются совместно. Снижение поддерживающей дозы можетбыть эффективным для пациентов со значительным нарушением функциипочек.
Пациенты с нарушением функции печени
Проведено фармакокинетическое исследование по оценкеоднократного применения ламотриджина с участием 24 пациентов сразличной степенью нарушения функции печени и 12 здоровыхдобровольцев в качестве контроля. Медиана кажущегося клиренсаламотриджина составляла 0,31, 0,24 или 0,10 мл/мин/кг у пациентовсо стадиями печеночной недостаточности А, В или С (по шкалеЧайлд-Пью) соответственно по сравнению с 0,34 мл/мин/кг у здоровыхлиц группы контроля. Как правило, начальная, возрастающая иподдерживающая дозы должны быть уменьшены у пациентов с печеночнойнедостаточностью умеренной или тяжелой степени.
Фармакодинамика
Механизм действия
Результаты фармакологических исследований свидетельствуют о том,что ламотриджин является блокатором потенциалзависимых натриевыхканалов, при этом действие самого препарата зависит от величиныэлектрического заряда и характеризуется эффектом само-потенциирования. Он подавляет непрерывно повторяющуюся импульсациюнейронов и ингибирует высвобождение глутамата (нейромедиатор,играющий ключевую роль в развитии эпилептических припадков).Предполагается, что эти эффекты вносят вклад в противосудорожныесвойства ламотриджина.
В то же время механизмы, с помощью которых ламотриджин оказываеттерапевтическое действие при биполярном аффективном расстройстве,не установлены, однако взаимодействие с потенциалзависимыминатриевыми каналами, вероятно, является важным.
Фармакодинамические эффекты
В исследованиях оценки влияния препарата на центральную нервнуюсистему результаты, полученные у здоровых добровольцев, принимавшихламотриджин в дозе 240 мг, не отличались от результатов в группеплацебо. В то же время в ходе раздельного приема 1000 мг фенитоинаи 10 мг диазепама наблюдалось значительное ухудшение точнойзрительно-моторной координации и движения глаз, увеличение качаниетела и проявление субъективного седативного действия.
В другом исследовании однократный прием внутрь карбамазепина вдозе 600 мг значительно ухудшал точную зрительно-моторнуюкоординацию и движения глаз, вместе с тем увеличивал качание тела ичастоту сердечных сокращений, в то время как после приема 150 мг и300 мг ламотриджина результаты не отличались от примененияплацебо.
Клиническая эффективность и безопасность у детей в возрасте от 1до 24 месяцев
Эффективность и безопасность комбинированной терапии парциальныхприпадков у пациентов в возрасте от 1 до 24 месяцев оценивали внебольшом двойном слепом плацебо- контролируемом исследовании спрекращением применения изучаемого препарата. Лечение было начато у177 пациентов с использованием режима титрования дозы аналогичногорежиму для детей в возрасте от 2 до 12 лет. Ламотриджин в форметаблеток 2 мг является минимальной доступной дозировкой, поэтомустандартный режим дозирования в некоторых случаях был адаптированво время фазы титрования (например, путем применения таблеток вдозе 2 мг через день, если рассчитанная доза составляла менее 2мг). Уровни ламотриджина в сыворотке крови определяли в конце 2-йнедели титрования, в дальнейшем дозу либо снижали, либо неповышали, если концентрация превышала значение 0,41 мкг/мл, чтосоответствовало ожидаемому уровню концентрации для взрослых вданной временной точке. Для некоторых пациентов к концу 2-й неделипотребовалось снижение дозы до 90%. 38 пациентов, ответивших налечение (уменьшение частоты приступов более чем на 40%), былирандомизированы в группу плацебо или продолжения леченияламотриджином. Доля лиц, у которых лечение оказалось неэффективным,составила 84% (16 из 19 человек) в группе плацебо и 58% (11 из 19человек) в группе ламотриджина. Различие не являлось статистическизначимым: 26,3%, доверительный интервал (ДИ) 95% 2,6-50,2%, р =0,07.
В общей сложности 256 пациентов в возрасте от 1 до 24 месяцевполучали лечение ламотриджином в диапазоне доз от 1 до 15 мг/кг/сутна протяжении до 72 недель. Профиль безопасности ламотриджина удетей в возрасте от 1 месяца до 2 лет являлся таким же, как и удетей старшего возраста, за исключением того, что клиническизначимое усиление припадков (≥50%) регистрировалось чаще у детей ввозрасте до 2 лет (26%) по сравнению с детьми старшего возраста(14%).
Клиническая эффективность и безопасность при синдромеЛеннокса-Гасто
Отсутствуют данные о проведении монотерапии при припадках,связанных с синдромом Леннокса-Гасто.
Клиническая эффективность в отношении предупреждения расстройствнастроения у пациентов с биполярным аффективным расстройством
Эффективность ламотриджина в предотвращении расстройствнастроения у пациентов с биполярным аффективным расстройством Iтипа оценивалась в двух исследованиях. Исследование SCAB2003представляло собой многоцентровое двойное слепое рандомизированноедвойное маскированное исследование, контролируемое при помощиплацебо и препарата лития, по оценке применения фиксированных доздля долгосрочного предупреждения рецидивов депрессии и повторногоразвития симптомов депрессивного эпизода и/или мании у пациентов сбиполярным аффективным расстройством I типа, которые ранее или вмомент исследования испытывали депрессивный эпизод. Послестабилизации с помощью монотерапии или комбинированной терапииламотриджином пациентов рандомизировали в одну из пяти групплечения: ламотриджином (50, 200, 400 мг/сут), препаратом лития(уровень в сыворотке крови от 0,8 до 1,1 ммоль/л) или плацебо смаксимальной продолжительностью лечения 76 недель (18 месяцев).Первичной конечной точкой являлось «время до вмешательства поповоду расстройства настроения (TIME)», где под вмешательствамиподразумевали применение дополнительной фармакотерапии илиэлектросудорожной терапии (ЕСТ). Дизайн исследования SCAB2006сходен с дизайном исследования SCAB2003, но отличался отисследования SCAB2003 оценкой изменяемой дозы ламотриджина (от 100до 400 мг/сут), а также включением пациентов с биполярнымаффективным расстройством I типа, у которых недавно или в моментисследования наблюдался эпизод мании. Результаты представлены вТаблице 1.
Таблица 1. Обобщенные результаты исследований по изучениюэффективности ламотриджина в отношении предупреждения расстройствнастроения у пациентов с биполярным аффективным расстройством Iтипа
| «Доля» пациентов без признаков заболевания к 76неделе | ||||||
| Исследование SCAB2003 Биполярное аффективноерасстройство I типа | Исследование SCAB2006 Биполярное аффективноерасстройство I типа | |||||
| Критерий включения | Депрессивный эпизод | Маниакальный эпизод | ||||
| Ламотриджин | Препарат лития | Плацебо | Ламотриджин | Препарат лития | Плацебо | |
| Без вмешательства | 0,22 | 0,21 | 0,12 | 0,17 | 0,24 | 0,04 |
| Значение р, логарифмический ранговый критерий | 0,004 | 0,006 | — | 0,023 | 0,006 | — |
| Без признаков депрессии | 0,51 | 0,46 | 0,41 | 0,82 | 0,71 | 0,40 |
| Значение р, логарифмический ранговый критерий | 0,047 | 0,209 | — | 0,015 | 0,167 | — |
| Без признаков мании | 0,70 | 0,86 | 0,67 | 0,53 | 0,64 | 0,37 |
| Значение р, логарифмический ранговый критерий | 0,339 | 0,026 | — | 0,280 | 0,006 | — |
В результате дополнительного анализа времени до возникновенияпервого эпизода депрессии и до первого эпизода мании/гипомании илисмешанного эпизода в группе пациентов, принимающих ламотриджин,время до возникновения эпизода депрессии было значительно больше,чем в группе пациентов, принимающих плацебо. Различия в группахлечения по отношению ко времени возникновения эпизодамании/гипомании или смешанного эпизода являлись статистическинезначимыми.
Эффективность ламотриджина в комбинации с препаратами,стабилизирующими настроение, недостаточно изучена.
Применение у детей (в возрасте 10-12 лет) и у подростков (ввозрасте 13-17 лет)
Проведено многоцентровое, плацебо-контролируемое, двойноеслепое, рандомизированное исследование с отменой препарата впараллельных группах, в котором оценивали эффективность ибезопасность лекарственной формы ламотриджина с немедленнымвысвобождением в качестве вспомогательной поддерживающей терапиидля задержки наступления эпизодов расстройств настроения у детей иподростков (в возрасте 10-17 лет) мужского и женского пола сдиагнозом биполярного аффективного расстройства I типа, которыедостигли стадии ремиссии или улучшения состояния после эпизодабиполярного аффективного расстройства на фоне лечения ламотриджиномв комбинации с нейролептиком или другими препаратами,стабилизирующими настроение. По результатам анализа первичнойэффективности (время до развития эпизода биполярного аффективногорасстройства — ТОВЕ) статистическая значимость не была достигнута(р = 0,0717), таким образом, эффективность не былапродемонстрирована. Кроме того, результаты анализа безопасностивыявили увеличение количества сообщений о суицидальном поведении упациентов, получавших лечение ламотриджином: 5% (4 пациента) вгруппе ламотриджина по сравнению с 0 в группе плацебо.
Изучение влияния ламотриджина на сердечную проводимость
В исследовании с участием здоровых взрослых добровольцевоценивали эффект многократного применения ламотриджина (в дозах до400 мг/сутки) на сердечную проводимость, определяемую при помощиЭКГ в 12 отведениях. Отсутствовало клинически значимое влияниеламотриджина на интервал QT по сравнению с плацебо.
Показания к применению
Эпилепсия
Взрослые и подростки (старше 12 лет)
Комбинированная терапия или монотерапия парциальных игенерализованных припадков, включая тонико-клонические.
Припадки при синдроме Леннокса-Гасто. Препарат Ламиктал®назначают в качестве комбинированной терапии, однако возможноназначение в качестве препарата первой линии.
Дети (от 2-х до 12 лет включительно)
Комбинированная терапия парциальных и генерализованныхприпадков, включая то- нико-клонические и припадки при синдромеЛеннокса-Гасто.
Монотерапия типичных абсансов.
Биполярное аффективное расстройство
Взрослые в возрасте от 18 лет
Профилактика депрессивных эпизодов у пациентов с биполярнымаффективным расстройством, которые испытывают преимущественнодепрессивные эпизоды.
Препарат Ламиктал® не показан для лечения острых маниакальныхили депрессивных приступов.
Противопоказания к применению
Повышенная чувствительность к ламотриджину или любому другомукомпоненту препарата.
Беременность и лактация
Риск, связанный с ПЭП в целом
Женщинам, способным к деторождению, необходимопроконсультироваться со специалистами.
В случае если женщина планирует беременность,противоэпилептическая терапия должна быть пересмотрена. Женщинам,которым проводится лечение эпилепсии, следует избегать внезапногопрекращения противоэпилептической терапии, так как это можетпривести к возобновлению припадков, что может иметь серьезныепоследствия для женщины и будущего ребенка. Терапия несколькими ПЭПможет быть связана с более высоким риском возникновения врожденныхпороков развития, чем монотерапия, в зависимости от применяемыхПЭП, поэтому по возможности следует применять монотерапию.
Риск, связанный с приемом ламотриджина
Беременность
Большое количество данных по беременным женщинам (более 8 700женщин), получавших монотерапию препаратом Ламиктал® в первомтриместре беременности, не подтверждают общего увеличения рискавозникновения серьезных врожденных пороков развития, включаярасщелины верхней губы и неба. В исследованиях на животных выявленотоксическое влияние на внутриутробное развитие.
Если терапия препаратом Ламиктал® считается необходимой во времябеременности, рекомендуется применять минимально возможнуютерапевтическую дозу.
Ламотриджин оказывает слабое ингибирующее влияние на редуктазудигидрофолиевой кислоты и поэтому теоретически может привести кповышенному риску нарушения развития эмбриона и плода вследствиеснижения уровня фолиевой кислоты. Следует рассмотреть возможностьприема фолиевой кислоты во время планирования беременности и наранних стадиях беременности.
Физиологические изменения при беременности могут оказыватьвлияние на уровень ламотриджина и/или его терапевтический эффект.Имеются сообщения о снижении уровня ламотриджина в плазме крови вовремя беременности с возможным риском потери контроля припадков.После родов уровень ламотриджина может быстро увеличиваться сриском развития нежелательных реакций, зависящих от дозы. Поэтомууровень ламотриджина в сыворотке крови следует контролироватьперед, во время и после беременности, а также сразу после родов.При необходимости следует провести подбор дозы для поддержанияуровня ламотриджина в сыворотке крови на том же уровне, что и добеременности, или подобрать дозу в зависимости от клиническогоответа. Кроме того, после родов следует контролироватьнежелательные реакции, связанные с дозой.
Период грудного вскармливания
Сообщалось, что ламотриджин в различной степени проникает вгрудное молоко, общий уровень ламотриджина у детей, находящихся нагрудном вскармливании, может достигать примерно 50% от уровняламотриджина, зарегистрированного у матери. Таким образом, унекоторых детей, находящихся на грудном вскармливании, уровеньламотриджина в сыворотке крови может достигать уровней, при которыхпроявляются фармакологические эффекты. В ограниченной группе детейгрудного возраста, подвергавшихся воздействию препарата,нежелательные реакции не зарегистрированы.
Необходимо соотносить потенциальную пользу от кормления грудныммолоком и потенциальный риск развития нежелательных реакций уребенка.
Если женщина, принимающая препарат Ламиктал®, решает кормитьгрудью, то у ребенка необходимо мониторировать появление каких-либонежелательных реакций.
Фертильность
Исследования на животных при применении ламотриджина не выявилинарушения фертильности.
Побочные действия
Нежелательные реакции, связанные с применением препарата поповоду эпилепсии и биполярного аффективного расстройства, основанына доступных данных контролируемых клинических исследований идругом клиническом опыте. Категории частоты сформированы наосновании результатов контролируемых клинических исследований(монотерапия эпилепсии (отмечена †) и биполярное аффективноерасстройство (отмечено §)). Если категории частоты отличаются вклинических исследованиях эпилепсии и биполярного аффективногорасстройства, указан более редкий вариант частоты. Однако в случаеотсутствия данных контролируемых клинических исследований категориичастоты были сформированы на основании другого клиническогоопыта.
Нежелательные реакции, представленные ниже, перечислены всоответствии с поражением органов и систем органов и частотойвстречаемости.
Частота встречаемости определяется следующим образом: оченьчасто (≥ 1/10), часто (≥1/100 и
Частота встречаемости нежелательных реакций
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы — Оченьредко: гематологические нарушения1, включая нейтропению,лейкопению, анемию, тромбоцитопению, панцитопению, апластическуюанемию, агранулоцитоз; Неизвестно: лимфаденопатия1.
Нарушения со стороны иммунной системы — Очень редко: синдромгиперчувствительности2 (включая такие симптомы, как лихорадка,лимфаденопатия, отек лица, гематологические нарушения, нарушения состороны печени, диссеминированное внутрисосудистое свертывание,полиорганная недостаточность).
Нарушения психики — Часто: агрессия, раздражительность; Оченьредко: спутанность сознания, галлюцинации, тики; Неизвестно: ночныекошмары.
Нарушения со стороны нервной системы — Очень часто: головнаяболь§; Часто: сонливость†§, головокружени冧, тремор†, бессонница†,ажитация§; Нечасто: атаксия†; Редко: нистагм†, асептическийменингит; Очень редко: нарушение равновесия, двигательныерасстройства, ухудшение течения болезни Паркинсона3,экстрапирамидные расстройства, хореоатетоз†, повышение частотыприпадков.
Нарушения со стороны органа зрения — Нечасто: диплопия†,нечеткое зрение†; Редко: конъюнктивит.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта — Часто:тошнота†, рвота†, диарея†, сухость во рту§.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей — Оченьредко: печеночная недостаточность, нарушение функции печени4,повышение показателей функциональных проб печени.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей — Очень часто:кожная сыпь5†§; Нечасто: алопеция; Редко: синдромСтивенса-Джонсона§; Очень редко: токсический эпидермальныйнекролиз, лекарственная реакция с эозинофилией и системнымисимптомами.
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани -Часто: артралгия§; Очень редко: волчаночно-подобные реакции.
Общие расстройства и нарушения в месте введения — Часто:утомляемость†, боль§, боль в спине§.
Описание отдельных нежелательных реакций
1 Гематологические нарушения и лимфаденопатия могут бытьсвязанными и не связанными с синдромом гиперчувствительности (см.Нарушения со стороны иммунной системы).
2 Также получены сообщения о случаях сыпи, развивающейся врамках синдрома гиперчувствительности, в сочетании с различнымисистемными симптомами, включая лихорадку, лимфаденопатию, отеклица, гематологические нарушения и нарушения со стороны печени.Синдром характеризуется широким спектром клинической тяжести и вредких случаях может привести к развитию диссеминированноговнутрисосудистого свертывания и полиорганной недостаточности. Важноотметить, что ранние проявления гиперчувствительности (например,лихорадка, лимфаденопатия) могут наблюдаться даже при отсутствиивыраженной сыпи. При наличии таких признаков и симптомов пациентаследует немедленно обследовать и прекратить применение препаратаЛамиктал8, если невозможно установить альтернативную этиологию.
3 Перечисленные реакции представляют данные других источниковклинической практики. Получены сообщения о том, что ламотриджинможет ухудшать симптомы паркинсонизма у пациентов с болезньюПаркинсона, а также зарегистрированы отдельные сообщения обэкстрапирамидных расстройствах и хореоатетозе у пациентов, неимеющих данного фонового заболевания.
4 Нарушение функции печени обычно развивается в связи среакциями гиперчувствительности, но были получены отдельныесообщения о случаях без явных признаков гиперчувствительности.
5 В клинических исследованиях с участием взрослых кожная сыпьвстречалась у 8-12% пациентов, получавших ламотриджин, и у 5-6%пациентов, получавших плацебо. Кожная сыпь приводила к отменелечения ламотриджином у 2% пациентов. Сыпь, обычно маку-лопапулезного характера, как правило, появляется в течение восьминедель после начала лечения и разрешается после прекращенияприменения препарата Ламиктал®. Зарегистрированы серьезные случаисыпи, потенциально представляющей угрозу для жизни, включая синдромСтивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдромЛайелла) и лекарственную реакцию с эозинофилией и системнымисимптомами (DRESS). Несмотря на то, что в большинстве случаевреакции разрешались после отмены ламотриджина, у некоторыхпациентов остались необратимые шрамы и в редких случаях реакцииприводили к летальному исходу.
Общий риск появления сыпи тесно связан со следующимифакторами:
- высокие начальные дозы ламотриджина и превышение рекомендуемойсхемы повышения дозы при терапии ламотриджином;
- сопутствующее применение вальпроата.
Также получены сообщения о сыпи, развивающейся в рамках синдромагиперчувствительности, в сочетании с различными системнымисимптомами.
Получены сообщения о снижении минеральной плотности костнойткани, остеопении, остеопорозе и переломах при длительной терапиипациентов ламотриджином. Механизм, посредством которого ламотриджинвлияет на костный метаболизм, не определен.
Взаимодействие с лекарственными средствами
УДФ-глюкуронилтрансфераза является ферментом, метаболизирующимламотриджин. Нет данных о способности ламотриджина вызыватьклинически значимую индукцию или ингибирование окислительныхферментов печени. В этой связи взаимодействия между ламотриджином ипрепаратами, метаболизирующимися системой ферментов цитохрома Р450,маловероятно. Ламотриджин может стимулировать свой собственныйметаболизм, но этот эффект выражен умеренно и маловероятно, что онимеет клинически значимые последствия.
Таблица 7. Влияние других препаратов на глюкуронизациюламотриджина.
| Препараты, оказывающие выраженное ингибирующее действие наглюкуронизацию ламотриджина | Препараты, оказывающие выраженное индуцирующее действие наглюкуронизацию ламотриджина | Препараты, не оказывающие значительного ингибирующего илииндуцирующего действия на глюкуронизацию ламотриджина |
| Вальпроат | карбамазепин | препараты лития |
| фенитоин | бупропион | |
| примидон | оланзапин | |
| фенобарбитал | окскарбазепин | |
| рифампицин | фелбамат | |
| лопинавир в комбинации с ритонавиром | габапентин | |
| атазанавир в комбинации с ритонавиром* | леветирацетам | |
| комбинация этинилоэстрадиола и левоноргестрела** | прегабалин | |
| топирамат | ||
| зонизамид | ||
| арипипразол |
* Указания по дозированию препарата см. соответствующийраздел.
** Влияние других пероральных контрацептивов и гормональнойзаместительной терапии не изучалось, хотя они могут оказыватьподобное влияние на фармакокинетические показателиламотриджина.
Взаимодействие с ПЭП
Вальпроат, который ингибирует глюкуронизацию ламотриджина,снижает скорость его метаболизма и удлиняет его средний периодполувыведения почти в 2 раза.
Определенные ПЭП (такие как фенитоин, карбамазепин, фенабарбитали примидон), которые стимулируют систему метаболизирующих ферментовпечени, индуцируют глюкуронизацию ламотриджина и егометаболизм.
Сообщалось о развитии нежелательных реакций со стороныцентральной нервной системы, включавших головокружение, атаксию,диплопию, нечеткость зрения и тошноту у пациентов, начавшихпринимать карбамазепин на фоне терапии ламотриджином. Эти симптомыобычно проходили после снижения дозы карбамазепина. Аналогичнаяреакция наблюдался в клиническом исследовании ламотриджина иокскарбазепина у здоровых взрослых добровольцев, но результатснижения доз не изучался.
При одновременном применении ламотриджина в дозе 200 мг иокскарбазепина в дозе 1200 мг ни окскарбазепин ни ламотриджин ненарушают метаболизм друг друга.
В исследовании у здоровых добровольцев сочетанное применениефелбамата (в дозе 1200 мг 2 раза в сутки) и ламотриджина (в дозе100 мг 2 раза в сутки в течение 10 дней) не приводило к клиническизначимым изменениям фармакокинетики ламотриджина.
На основании ретроспективного анализа концентрации в плазмекрови у пациентов, получавших ламотриджин, в комбинации сгабапентином и без него, габапентин не приводит к изменениюклиренса ламотриджина.
Возможные лекарственные взаимодействия леветирацетама иламотриджина исследовались при оценке сывороточных концентрацийобоих препаратов в ходе плацебо-контролируемых клиническихисследований. Эти данные показывают, что ламотриджин илеветирацетам не влияют на фармакокинетику друг друга.
Не наблюдалось влияния прегабалина (в дозе 200 мг 3 раза всутки) на равновесные концентрации ламотриджина, таким образом,прегабалин и ламотриджин не взаимодействуют фармакокинетически другс другом.
Применение топирамата не приводило к изменению концентрацииламотриджина в плазме крови. Однако, прием ламотриджина приводил кувеличению концентрации топирамата на 15%.
Прием зонизамида у пациентов с эпилепсией (в дозе 200-400мг/сут) совместно с ламотриджином (в дозе 150-500 мг/сут) в течение35 дней в ходе клинической программы не приводил к изменениюфармакокинетических параметров ламотриджина.
Несмотря на то, что ранее сообщалось об изменении концентрации вплазме крови других ПЭП при совместном применении с ламотриджином,контролируемые исследования не показали, что ламотриджин влияет наконцентрацию в плазме крови сопутствующих ПЭП. Результатыисследований in vitro показали, что ламотриджин не вытесняет другиеПЭП из мест связывания с белками плазмы крови.
Взаимодействие при сочетанном применении с другими психотропнымисредствами
У 20 здоровых
Отзывы
Отзывов пока нет.