Янумет 850мг+50мг 56 шт. таблетки покрытые пленочной оболочкой мерк шарп и доум

Описание

Инструкция по применению Янумет 850мг+50мг 56 шт. таблетки покрытые пленочной оболочкой мерк шарп и доум

Состав, форма выпуска и упаковка

Таблетки — 1 таб.:

• Действующие вещества: ситаглиптина фосфата моногидрат 64,25 мг(эквивалентно 50 мг ситаглиптина) и метформина гидрохлорид 850мг;
• Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая 96,64мг, повидон 78,19 мг, натрия стеарилфумарат 22,34 мг, натриялаурилсульфат 5,585 мг;
• Оболочка таблетки: Опадрай® II розовый, 85F94182 (27,93 мг)содержит: поливиниловый спирт 49,950%, титана диоксид (Е 171)6,000%, макрогол 3350 (полиэтиленгликоль) 25,210%, тальк 18,470%,краситель железа оксид черный (Е 172) 0,020%, краситель железаоксид красный (Е 172) 0,350%.

По 14 таблеток в блистер из пленки ПВХ/ПЭ/ПВДХ и алюминиевойфольги.

По 1, 2, 4, 6 или 7 блистеров вместе с инструкцией по применениюпомещают в картонную пачку.

Описание лекарственной формы

Овальные, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой,розового цвета, с гравировкой «515 » на одной стороне таблетки. Видна изломе: от белого до почти белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Гипогликемическое средство для перорального применениякомбинированное (дипептидилпептидазы-4-ингибитор+бигуанид).

Фармакокинетика

Ситаглиптин

Всасывание

Абсолютная биодоступность ситаглиптина составляет примерно 87%.Прием ситаглиптина одновременно с жирной пищей не оказывает влиянияна фармакокинетику препарата.

Распределение

Средний объем распределения в равновесном состоянии послеоднократного в/в введения 100 мг ситаглиптина у здоровыхдобровольцев составляет примерно 198л. Фракция обратимосвязывающегося с белками плазмы ситаглиптина относительно невелика(38%).

Метаболизм

Приблизительно 79% ситаглиптина выводится в неизмененном видепочками, метаболическая трансформация препарата минимальна.

После введения 14С-меченного ситаглиптина внутрь примерно 16%введенной радиоактивности экскретировалось в виде метаболитовситаглиптина. Были выявлены следовые концентрации 6 метаболитовситаглиптина, не вносящие какого-либо вклада в плазменнуюДПП-4-ингибирующую активность ситаглиптина. В исследованиях invitro изоферменты системы цитохрома CYP3A4 и CYP2C8 определены вкачестве основных ферментов, участвующих в ограниченном метаболизмеситаглиптина.

Выведение

После приема 14С-меченного ситаглиптина внутрь здоровымидобровольцами практически вся введенная радиоактивность былавыведена из организма в течение недели, в том числе 13% — черезкишечник и 87% — почками.

Средний период полу выведения (Т1/2) ситаглиптина припероральном приеме 100 мг составляет примерно 12,4 ч, почечныйклиренс — примерно 350 мл/мин.

Выведение ситаглиптина осуществляется преимущественно путемпочечной экскреции по механизму активной канальцевой секреции.

Ситаглиптин является субстратом транспортера органическиханионов человека третьего типа (hOAT-3), участвующего в процессеэлиминации ситаглиптина почками. Клиническая значимость участияhOAT-3 в транспорте ситаглиптина не установлена. Возможно участиеР-гликопротеина в почечной элиминации ситаглиптина (в качествесубстрата), однако ингибитор Р-гликопротеина циклоспорин неуменьшает почечный клиренс ситаглиптина.

Данные исследований in vitro показали, что ситаглиптин неявляется ингибитором изоферментов системы цитохрома Р450 (CYP3A4,CYP2C8, CYP2C9 и CYP2D6).

Метформин

Всасывание

После приема внутрь метформин абсорбируется изжелудочно-кишечного тракта (ЖКТ) достаточно полно. Абсолютнаябиодоступность метформина у здоровых добровольцев составляет50-60%.

Время достижения максимальной концентрации в плазме крови(ТСmах) после перорального приема составляет 2,5 часа.

После приема внутрь 20-30% неабсорбированной фракции метформинавыводится через кишечник. Процесс всасывания метформинахарактеризуется насыщаемостью. Предполагается, что фармакокинетикаего всасывания нелинейна. При применении в рекомендуемых дозахравновесная концентрация метформина в плазме крови достигается втечение 24-48 ч и, как правило, не превышает 1 мкг/мл. Приодновременном приеме пищи абсорбция метформина снижается изадерживается.

Распределение

Метформин быстро распределяется в ткани, связывание метформина сбелками плазмы незначительно. Метформин распределяется вэритроцитах. Вероятно, эритроциты представляют собой вторичныйкомпартмент распределения метформина.

Среднее значение Сmах метформина в цельной крови ниже, чем Сmахв плазме и достигается через такое же время. Средний объемраспределения (Vd) колеблется в диапазоне 63-276 л.

Метаболизм

Метаболиты метформина у человека не идентифицированы.

Выведение

Метформин выводится почками в неизмененном виде. Почечныйклиренс метформина составляет >400 мл/мин, что указывает навыведение метформина за счет клубочковой фильтрации и канальцевойсекреции.

После перорального приема период полувыведения (Т1/2) составляет6,5 ч.

При нарушении функции почек клиренс метформина снижаетсяпропорционально клиренсу креатинина, увеличивая Т1/2, что можетприводить к увеличению концентрации метформина в плазме крови.

Фармакокинетика у отдельных групп пациентов

Пациенты с сахарным диабетом 2 типа

Ситаглиптин

Фармакокинетика ситаглиптина у пациентов с СД2 в целом сходна сфармакокинетикой у здоровых добровольцев.

Метформин

При сохранной функции почек фармакокинетические параметры послеоднократного и повторных приемов метформина у пациентов с СД2 издоровых добровольцев одинаковы, кумуляции метформина при приеметерапевтических доз не происходит.

Пациенты с нарушением функции почек

Ситаглиптин

У пациентов с нарушением функции почек средней степени тяжести срасчетной скоростью клубочковой фильтрации (рСКФ) от 30 до

Метформин

У пациентов со сниженной почечной функцией период полувыведенияпрепарата удлиняется, а почечный клиренс снижается.

Пациенты с нарушением функции печени

Ситаглиптин

У пациентов с печеночной недостаточностью средней степенитяжести (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) средние значения AUC и Сmахситаглиптина после однократного приема 100 мг увеличиваютсяпримерно на 21% и 13% соответственно по сравнению со здоровымидобровольцами. Подобная разница не является клиническизначимой.

Нет клинических данных о применении ситаглиптина у пациентов спеченочной недостаточностью тяжелой степени тяжести (более 9 балловпо шкале Чайлд-Пью). Однако, учитывая преимущественно почечный путьвыведения препарата, значимые изменения фармакокинетикиситаглиптина у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелойстепени тяжести не прогнозируются.

Метформин

Исследования фармакокинетических параметров метформина упациентов с печеночной недостаточностью не проводились.

Пол

Ситаглиптин

По данным анализа фармакокинетических данных клиническихисследований I и II фазы половая принадлежность не оказывалаклинически значимого влияния на фармакокинетические параметрыситаглиптина.

Метформин

Фармакокинетические параметры метформина не отличалисьсущественно у здоровых добровольцев и пациентов с СД2 исходя изполовой принадлежности. По данным контролируемых клиническихисследований гипогликемические эффекты метформина у мужчин и женщинбыли аналогичными.

Пожилые пациенты

Ситаглиптин

По данным популяционного фармакокинетического анализа данныхклинических исследований I и II фазы возраст пациентов не оказывалклинически значимого влияния на фармакокинетические параметрыситаглиптина. Концентрация ситаглиптина у пожилых пациентов (65-80лет) была примерно на 19% выше, чем у более молодых пациентов.

Метформин

Ограниченные данные из контролируемых фармакокинетическихисследований метформина у здоровых пожилых добровольцев позволяютзаключить, что общий плазменный клиренс препарата у них снижается,период полувыведения удлиняется, а значение Сmах увеличивается посравнению с молодыми здоровыми добровольцами. Эти данные означают,что возрастные изменения фармакокинетики препарата обусловленыснижением выделительной функции почек.

Дети и подростки до 18 лет

Исследований фармакокинетики фиксированной комбинации метформин+ ситаглиптин у детей и подростков в возрасте до 18 лет непроводилось.

Расовая принадлежность

Ситаглиптин

По данным анализа фармакокинетических данных клиническихисследований I и II фазы расовая принадлежность не оказывалаклинически значимого влияния на фармакокинетические параметрыситаглиптина, в том числе у представителей европеоидной имонголоидной рас, представителей латиноамериканских стран и другихэтнических и расовых групп.

Метформин

Исследований по потенциальному влиянию расовой принадлежности нафармакокинетические параметры метформина не проводили. По даннымконтролируемых исследований метформина у пациентов с СД2гипогликемическое действие препарата было сравнимым упредставителей европеоидной, негроидной рас и латиноамериканскихстран.

Индекс массы тела (ИМТ)

Ситаглиптин

По данным сложного и популяционного анализа фармакокинетическихпараметров из клинических исследований I и II фазы ИМТ не оказывалклинически значимого влияния на фармакокинетические параметрыситаглиптина.

Фармакодинамика

Препарат Янумет представляет собой комбинацию двухгипогликемических препаратов со взаимодополняющим (комплементарным)механизмом действия, предназначенную для улучшения контролягликемии у пациентов с сахарным диабетом 2 типа (СД2): ситаглиптина- ингибитора фермента дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4) и метформина -представителя класса бигуанидов.

Ситаглиптин является активным при пероральном приеме,высокоселективным ингибитором ДПП-4, предназначенным для леченияСД2.

Фармакологическое действие класса препаратов-ингибиторов ДПП-4обусловлено активацией инкретинов. Ингибируя ДПП-4, ситаглиптинповышает концентрацию двух известных активных гормонов семействаинкретинов: глюкагоноподобного пептида 1 (ГПП-1) иглюкозозависимого инсулинотропного полипептида (ГИП). Инкретиныявляются частью внутренней физиологической системы регуляциигомеостаза глюкозы. При нормальной или повышенной концентрацииглюкозы крови ГПП-1 и ГИП способствуют увеличению синтеза исекреции инсулина бета-клетками поджелудочной железы. ГПП-1 такжеподавляет секрецию глюкагона альфа-клетками поджелудочной железы,снижая, таким образом, синтез глюкозы в печени. Этот механизмдействия отличается от механизма действия производныхсульфонилмочевины, которые стимулируют высвобождение инсулина и принизких концентрациях глюкозы крови, что чревато развитиемсульфонил-индуцированной гипогликемии не только у пациентов с СД2,но и у здоровых людей.

Будучи высокоселективным и эффективным ингибитором ферментаДПП-4, ситаглиптин в терапевтических концентрациях не подавляетактивности родственных ферментов ДПП-8 или ДПП-9.

Ситаглиптин отличается по химической структуре ифармакологическому действию от аналогов ГПП-1, инсулина,производных сульфонилмочевины или меглитинидов, бигуанидов,агонистов гамма-рецепторов, активируемых пролифератором пероксисом(PPARγ), ингибиторов альфа-гликозидазы и аналогов амилина.

Метформин

Метформин является гипогликемическим препаратом, повышающимтолерантность к глюкозе у пациентов с СД2, снижая базальную ипостпрандиальную концентрацию глюкозы в крови. Егофармакологические механизмы действия отличаются от механизмовдействия пероральных гипогликемических препаратов другихклассов.

Метформин снижает синтез глюкозы в печени и всасывание глюкозы вкишечнике и повышает чувствительность к инсулину путем усиленияпериферического захвата и утилизации глюкозы.

В отличие от производных сульфонилмочевины метформин не вызываетгипогликемии ни у пациентов с СД2, ни у здоровых людей (заисключением некоторых обстоятельств, см. раздел «С осторожностью»)и не вызывает гиперинсулинемии. Во время приема метформина секрецияинсулина не изменяется, при этом концентрация инсулина натощак исуточное значение плазменной концентрации инсулина могутснизиться.

Пероральный прием одной дозы ситаглиптина пациентами с СД2приводит к подавлению активности фермента ДПП-4 на 24 ч, чтосопровождается 2-3-кратным увеличением концентрации циркулирующихактивных ГПП-1 и ГИП, увеличением плазменной концентрации инсулинаи С-пептида, снижением концентрации глюкагона и плазменнойконцентрации глюкозы натощак, а также уменьшением амплитудыколебаний гликемии после глюкозной или пищевой нагрузки.

Прием ситаглиптина в суточной дозе 100 мг в течение 4-6 месяцевзначительно улучшал функцию бета-клеток поджелудочной железы упациентов с СД2, о чем свидетельствовали соответствующие изменениятаких маркеров, как НОМА-β (оценка гомеостаза в модели-β),соотношение проинсулин/инсулин, оценка реакции бета-клетокподжелудочной железы по данным панели повторных тестов натолерантность к пище. По данным клинических исследований II и IIIфазы эффективность гликемического контроля ситаглиптина в режиме 50мг 2 раза в сутки (р/сут) была сопоставимой с эффективностью режима100 мг один р/сут.

В рандомизированном плацебо-контролируемом двойном слепом сдвойной имитацией 4-периодном перекрестном исследовании у здоровыхдобровольцев изучали влияние ситаглиптина в комбинации сметформином, либо только ситаглиптина, либо только метформина, либоплацебо на изменение плазменных концентраций активного и общегоГПП-1 и глюкозы после приема пищи. Средневзвешенные значенияконцентрации активного ГПП-1 через 4 ч после приема пищиувеличившись примерно в 2 раза после приема только ситаглиптина илитолько метформина в сравнении с плацебо. Сочетанный приемситаглиптина и метформина обеспечивает суммирование эффекта с4-кратным увеличением концентрации активного ГПП-1 по сравнению сдинамикой в группе плацебо.

Прием только ситаглиптина сопровождался увеличением концентрациитолько активного ГПП-1 вследствие ингибирования фермента ДПП-4, вто время как прием только метформина сопровождался симметричнымувеличением концентрации общего и активного ГПП-1. Полученныеданные отражают различные механизмы, лежащие в основе увеличенияконцентрации активного ГПП-1 после приема этих двух препаратов.Результаты исследования также продемонстрировали, что именноситаглиптин, а не метформин, обеспечивает прирост концентрацииактивного ГПП-1.

В исследованиях у здоровых добровольцев прием ситаглиптина несопровождался снижением концентрации глюкозы и не вызывалгипогликемии, что подтверждает глюкозозависимый характеринсулинотропного действия, и подавления синтеза глюкагона.

Исследование по оценке сердечно-сосудистой безопасностиситаглиптина (TECOS)

В исследовании по оценке сердечно-сосудистой безопасностиситаглиптина (TECOS) пациенты принимали препарат ситаглиптин 100 мгв день (или 50 мг в день, если исходный показатель расчетнойскорости клубочковой фильтрации (рСКФ) был ≥30 и

Показания к применению

Сахарный диабет 2 типа у взрослых пациентов в возрасте от 18 лети старше.

Монотерапия

Препарат Янумет показан в качестве стартовой терапии у пациентовс СД2 для улучшения гликемического контроля при неэффективностидиетотерапии и соблюдения режима физических нагрузок.

Препарат Янумет показан в качестве дополнения к диете и режимуфизических нагрузок для улучшения гликемического контроля упациентов с СД2, не достигших адекватного контроля на фонемонотерапии метформином или ситаглиптином, либо у пациентов, ранееполучавших комбинированную терапию этими двумя препаратами.

Комбинированная терапия

Для улучшения гликемического контроля в дополнение кдиетотерапии и физическим нагрузкам:

• в комбинации с производным сульфонилмочевины (тройнаякомбинированная терапия: метформин + ситаглиптин + производноесульфонилмочевины) у пациентов, ранее получающих терапиюпроизводным сульфонилмочевины и метформином без достиженияадекватного гликемического контроля;
• в комбинации с тиазолидиндионами (тройная комбинированнаятерапия: метформин + ситаглиптин + тиазолидиндион (агонистPPARγ-рецепторов, активируемых пролифератором пероксисом)) упациентов, ранее получавших терапию тиазолидиндионами и метформиномбез достижения адекватного гликемического контроля;
• в комбинации с инсулином (тройная комбинированная терапия:метформин + ситаглиптин + инсулин) у пациентов, ранее получавшихтерапию стабильными дозами инсулина и метформина без достиженияадекватного гликемического контроля.

Противопоказания к применению

Гиперчувствительность к ситаглиптину, метформину и/или к любомуиз вспомогательных веществ в составе препарата.

Сахарный диабет 1 типа.

Нарушение функции почек с рСКФ менее 45 мл/мин/1,73 м2.

Острые состояния, протекающие с риском развития нарушенийфункции почек:

• дегидратация (повторная рвота, диарея), лихорадка, тяжёлыеинфекционные заболевания, состояния гипоксии (шок, сепсис, инфекциипочек, бронхо-легочные заболевания).

Диабетический кетоацидоз; диабетическая прекома, кома.

Клинически выраженные проявления острых и хроническихзаболеваний, которые могут приводить к развитию тканевой гипоксии(в том числе острая и хроническая сердечная недостаточность снестабильными показателями гемодинамики, дыхательнаянедостаточность, острый инфаркт миокарда).

Обширные хирургические операции и травмы, когда показанопроведение инсулинотерапии.

Печеночная недостаточность, нарушение функции печени.

Хронический алкоголизм, острая алкогольная интоксикация.

Беременность, период грудного вскармливания.

Лактоацидоз (в т.ч. в анамнезе).

Прием препарата в течение 48 ч до и не менее 48 ч послевнутрисосудистого введения йодсодержащего контрастноговещества.

Соблюдение гипокалорийной диеты (менее 1000 ккал/сут).

Возраст до 18 лет (в связи с отсутствием данных по эффективностии безопасности применения препарата у детей и подростков до 18лет).

С осторожностью: у пациентов с нарушением функции почек с рСКФ45-59 мл/мин/1,73 м2; у пожилых пациентов; у пациентов с наличиемпанкреатита в анамнезе; при одновременном применении сдигоксином.

Беременность и лактация

Беременность

Клинических данных о применении комбинации метформина иситаглиптина в период беременности нет. Исследования на животныхпри применении ситаглиптина в высоких дозах показали его эмбрио- ифетотоксическое действие. Применение препарата Янумет в периодбеременности противопоказано. В случае планирования или наступлениябеременности прием препарата следует прекратить, пациентка должнабыть переведена на инсулинотерапию.

Данные о проникновении в молоко лактирующих животных комбинацииметформина и ситаглиптина отсутствуют. Исследования на животных привведении монопрепаратов показали, что метформин и ситаглиптин (взначительном количестве) проникают в молоко лактирующих крыс. Нетданных о проникновении ситаглиптина в грудное молоко человека,метформин проникает в небольших количествах. В связи сневозможностью исключения риска возникновения HP у ребенка,применение препарата Янумет в период грудного вскармливанияпротивопоказано.

Побочные действия

Обзор профиля безопасности

В пострегистрационном периоде сообщалось о серьезных HP,включающих панкреатит и реакции гиперчувствительности. Гипогликемияотмечалась при приеме препарата в сочетании с инсулином ипроизводным сульфонилмочевины

Ситаглиптин и метформин

HP распределены по системно-органным классам в соответствии сословарем для регуляторной деятельности MedDRA с указанием частотыих возникновения согласно рекомендациям ВОЗ: очень часто ≥1/10);часто (≥1/100 —

HP, зарегистрированные в клинических исследованияхмонопрепаратов ситаглиптина и метформина, а также впострегистрационном периоде применения препарата Янумет.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: Редко -тромбоцитопения.

Нарушения со стороны иммунной системы: Частота не установлена -реакции гиперчувствительности, в том числе анафилаксия*,†.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания: Часто -Гипогликемия.

Нарушения со стороны нервной системы: Нечасто — сонливость†.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клеткии средостения: Частота не установлена — интерстициальноезаболевание легких*.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: Нечасто -диарея; Часто — тошнота; Часто — метеоризм; Нечасто — запор;Нечасто — боль в верхней части живота; Часто — рвота; Частота неустановлена — острый панкреатит*,†,‡; Частота не установлена -фатальный и нефатальный геморрагический и некротическийпанкреатит*,†.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: Нечасто — зуд*;Частота не установлена — ангионевротический отек*,†; Частота неустановлена — сыпь*,†; Частота не установлена — крапивница*,†;Частота не установлена — кожный васкулит*,†; Частота не установлена- эксфолиативные заболевания кожи, включая синдромСтивенса-Джонсона*,†; Частота не установлена — буллезныйпемфигоид*.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани:Частота не установлена — артралгия*; Частота не установлена -миалгия*; Частота не установлена — боль в конечностях*; Частота неустановлена — боль в спине*; Частота не установлена -артропатия*.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: Частота неустановлена — нарушение функции почек*; Частота не установлена -острая почечная недостаточность*.

*Нежелательные реакции были выявлены в ходе пострегистрационногонаблюдения.

† См. раздел «Меры предосторожности».

‡См. информацию по Исследованию сердечно-сосудистой безопасностиTECOS ниже.

Описание отдельных нежелательных реакций

Некоторые HP наблюдались более часто в исследованиях скомбинированным приемом метформина и ситаглиптина с другимигипогликемическими препаратами, нежели в исследованиях монотерапииситаглиптином и метформином. Они включали гипогликемию (частота:очень часто в комбинации с производным сульфонилмочевины иинсулином), запор (часто при применении в сочетании с производнымсульфонилмочевины), периферический отек (часто при применении всочетании с пиоглитазоном), головная боль и сухость во рту (нечастопри комбинации с инсулином).

Ситаглиптин

В исследованиях монотерапии ситаглиптином в дозе 100 мг 1 р/сутв сравнении с плацебо сообщалось о таких HP, как головная боль,гипогликемия, запор и головокружение. Сообщалось о HP,зарегистрированных в этой группе пациентов, независимо от наличияпричинно-следственной связи с лекарственным препаратом, таких какинфекция верхних дыхательных путей и назофарингит, наблюдавшихся вне менее 5% случаев.

Кроме того, сообщалось об остеоартрите и боли в конечности счастотой «нечасто» (на >0,5% выше среди принимавших ситаглиптин,чем в контрольной группе).

Метформин

В клинических и пострегистрационных исследованиях метформинаочень часто сообщалось о симптомах со стороны ЖКТ, таких кактошнота, рвота, диарея, боль в животе и потеря аппетита, чаще всеговозникающих в начале терапии и в большинстве случаев спонтанноразрешающихся.

Дополнительные HP, связанные с метформином, включаютметаллический привкус во рту (часто); лактоацидоз, нарушенияфункции печени, гепатит, крапивница, эритема и зуд (очень редко).Уменьшение абсорбции витамина В12, связанное с длительнымприменением метформина, в свою очередь в очень редких случаях можетприводить к клинически значимому дефициту витаминаВ12 (например, кмегатобластной анемии).

Исследование по оценке сердечно-сосудистой безопасностиситаглиптина (TECOS)

В исследование по оценке сердечно-сосудистой безопасностиситаглиптина (TECOS) было включено 7332 пациента, которые принималиситаглиптин 100 мг 1 р/сут (или 50 мг 1 р/сут, если исходныйпоказатель рСКФ был ≥30 и

В популяции пациентов, которым было назначено лечение(“intention-to-treat”), среди тех, кто исходно получалинсулинотерапию и/или препараты сульфонилмочевины, частотавозникновения эпизодов тяжелой гипогликемии составила 2,7% упациентов, принимавших ситаглиптин, и 2,5% у пациентов, принимавшихплацебо. Среди пациентов, исходно не получавших инсулин и/илипрепараты сульфонилмочевины, частота возникновения эпизодов тяжелойгипогликемии составила 1,0% у пациентов, принимавших ситаглиптин, и0,7% у пациентов, принимавших плацебо. Частота возникновенияподтвержденных экспертизой случаев панкреатита составила 0,3% упациентов, принимавших ситаглиптин, и 0,2% у пациентов, принимавшихплацебо.

Взаимодействие с лекарственными средствами

Ситаглиптин и метформин

Одновременный прием многократных доз ситаглиптина (по 50 мг 2р/сут) и метформина (по 1000 мг 2 р/сут) не сопровождался значимымиизменениями фармакокинетических параметров ситаглиптина илиметформина у пациентов с СД2.

Исследований межлекарственного влияния на фармакокинетическиепараметры препарата Янумет не проводили, однако проведенодостаточное количество подобных исследований по каждому издействующих веществ препарата: ситаглиптину и метформину.

Алкоголь

При алкогольной интоксикации увеличивается риск развитиялактоацизода особенно в случае: недостаточного питания, соблюдениянизкокалорийной диеты и печеночной недостаточности.

Йодсодержащие рентгеноконтрастные средства

Прием препарата Янумет должен быть прекращен до или во времяпроцедуры визуализации и не должен быть возобновлен в течение какминимум 48 ч после исследования и до того, как функция почек былаповторно оценена и признана стабильной.

Ситаглиптин

В исследованиях по взаимодействию с другими лекарственнымисредствами ситаглиптин не оказывал клинически значимого влияния нафармакокинетику следующих препаратов: метформина, росиглитазона,глибенкламида, симвастатина, варфарина, пероральных контрацептивов.Основываясь на этих данных, ситаглиптин не ингибирует изоферментысистемы цитохрома Р450 (CYP) CYP3A4, 2С8 или 2С9. Данные in vitroсвидетельствуют, что ситаглиптин также не подавляет изоферментыCYP2D6, 1А2, 2С19 и 2В6 и не индуцирует CYP3A4.

По данным популяционного фармакокинетического анализа пациентовс СД2 сопутствующая терапия не оказывала клинически значимоговлияния на фармакокинетику ситаглиптина. В исследовании оценивалиряд препаратов, наиболее часто используемых пациентами с СД2, в томчисле гипохолестеринемические препараты (статины, фибраты,эзетимиб), антиагреганты (клопидогрел), гипотензивные препараты(ингибиторы АПФ, антагонисты рецепторов ангиотензина II,бета-адреноблокаторы, блокаторы «медленных» кальциевых каналов,гидрохлоротиазид), анальгетики и нестероидные противовоспалительныепрепараты (напроксен, диклофенак, целекоксиб), антидепрессанты(бупропион, флуоксетин, сертралин), антигистаминные (цетиризин),ингибиторы протонной помпы (омепразол, лансопразол) и препараты длялечения эректильной дисфункции (силденафил).

Отмечали увеличение AUC (11%), а также средней Сmах (18%)дигоксина при совместном применении с ситаглиптином. Это увеличениене считается клинически значимым, однако при одновременном приемедигоксина рекомендуется наблюдение за пациентом.

Отмечали увеличение AUC и Сmах ситаглиптина на 29% и 68%соответственно при совместном однократном пероральном приемепрепарата Янувия® в дозе 100 мг и циклоспорина (мощного ингибитораР-гликопротеина) в дозе 600 мг. Указанные измененияфармакокинетических параметров ситаглиптина не являются клиническизначимыми.

Метформин

Глибенкламид: в исследовании межлекарственного взаимодействияоднократных доз метформина и глибенкламида у пациентов с СД2 ненаблюдали каких-либо изменений фармакокинетических ифармакодинамических параметров метформина. Изменения значений AUC иСmах глибенкламида были высоковариабельны. Недостаточная информация(однократный прием) и несоответствие плазменной концентрацииглибенкламида наблюдаемым фармакодинамическим эффектам ставят подвопрос клиническую значимость этого взаимодействия

Фуросемид: в исследовании межлекарственного взаимодействияоднократных доз метформина и фуросемида у здоровых добровольцевнаблюдали изменение фармакокинетических параметров обоихпрепаратов. Фуросемид увеличивал значение концентрации Сmахметформина в плазме и цельной крови на 22%, значение AUC метформинав цельной крови на 15%, не изменяя при этом почечный клиренспрепарата. Значения Сmах и AUC фуросемида, в свою очередь,снизились на 31% и 12% соответственно, а период полувыведенияснизился на 32% без существенных изменений почечного клиренсафуросемида. Информации о межлекарственном взаимодействии двухпрепаратов при длительном совместном применении нет.

Нифедипин: при исследовании межлекарственного взаимодействиянифедипина и метформина после однократного приема препаратовздоровыми добровольцами выявили увеличение плазменных Сmах и AUCметформина на 20% и 9% соответственно, а также увеличениеколичества выделяемого почками метформина. Тmах и периодполувыведения метформина не изменились. В основе — увеличениеабсорбции метформина в присутствии нифедипина. Влияние метформинана фармакокинетику нифедипина минимально.

Препараты, снижающие клиренс метформина: совместный приемлекарственных средств, влияющих на почечные канальцевыетранспортные системы, участвующие в почечной элиминации метформина(например, транспортер органических катионов-2 (ОСТ2) / ингибиторывыведения лекарственных препаратов и токсинов (МАТЕ) такие какранолазин, вандетаниб, долутегравир и циметидин), может увеличитьсистемную экспозицию метформина и может повышать риск развитиялактоацидоза. Следует оценить пользу и риски совместного приемауказанных препаратов.

Одновременное применение с циметидином снижает скоростьвыведения метформина, что может приводить к развитиюлактоацидоза.

Метформин может снижать действие антикоагулянтов непрямогодействия.

Субстраты транспортера органических катионов 1 и 2 (ОСТ1 иОСТ2): метформин является субстратом органических катионов ОСТ1 иОСТ2 и транспортеров ингибиторов выведения лекарственных препаратови токсинов (МАТЕ).

При совместном применении с метформином:

• ингибиторы ОСТ1 (такие как верапамил) могут снизитьгипогликемическое действие метформина.
• индукторы ОСТ1 (такие как рифампицин) могу т увеличитьвсасывание метформина в желудочно-кишечном тракте и усилить егогипогликемическое действие.
• ингибиторы ОСТ2 или МАТЕ (такие как циметидин, долутегравир,ранолазин, триметоприм, вандетаниб, изавуконазол) могут снизитьвыведение метформина почками и привести к увеличению егоконцентрации в плазме крови.
• ингибиторы ОСТ1 и ОСТ2 (такие как кризотиниб, олапариб) могутснизить гипогликемическое действие метформина.

Другие: некоторые препараты обладают гипергликемическимпотенциалом и могут вмешаться в налаженный контроль над гликемией.Гипогликемическое действие метформина могут снижать: глюкагон,тиазидные и другие диуретики, глюкокортикостероиды, фенотиазины,препараты щитовидной железы, эстрогены, пероральные контрацептивы,фенитоин, никотиновая кислота, симпатомиметики, блокаторы»медленных» кальциевых каналов, левотироксин натрия и изониазид.При назначении перечисленных препаратов пациенту, получающемупрепарат Янумет, рекомендуется тщательное наблюдение за параметрамигликемического контроля.

При одновременном приеме здоровыми добровольцами метформина ипропранолола или метформина и ибупрофена не наблюдали измененияфармакокинетических параметров этих препаратов.

Лишь незначительная пропорция метформина связывается с белкамиплазмы, следовательно, межлекарственные взаимодействия метформина спрепаратами, активно связывающимися с белками плазмы (салицилатами,сульфаниламидами, хлорамфе