Сигдуо лонг 5мг+1000мг 60 шт. таблетки с модифицированным высвобождением покрытые пленочной оболочкой

Описание

Инструкция по применению Сигдуо лонг 5мг+1000мг 60 шт. таблетки с модифицированным высвобождением покрытые пленочной оболочкой

Состав, форма выпуска и упаковка

Таблетки 5 мг + 1000 мг — 1 таб.:

• Cлой метформина пролонгированного действия: метформинагидрохлорид в смеси с магния стеаратом — 1005.04 мг, в т.ч.метформина гидрохлорид — 1000 мг; магния стеарат — 5.04 мг;
• Вспомогательные вещества: кармеллоза натрия — 49.99 мг,гипромеллоза 2208 — 234.98 мг, кремния диоксид — 13 мг, магниястеарат — 1.99 мг;
• Cлой дапаглифлозина: дапаглифлозина пропандиола моногидрат -6.15 мг, в пересчете на дапаглифлозин — 5 мг;
• Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая PH302- 226.35 мг, лактоза — 48 мг, кросповидон — 12 мг, кремния диоксид- 4.5 мг, магния стеарат — 3 мг;
• Состав пленочной оболочки: Опадрай® II розовый 85F94592 — 40.13мг.

6 шт. — блистеры из фольги алюминиевой (10) — пачки картонные сконтролем первого вскрытия.

Описание лекарственной формы

Таблетки с модифицированным высвобождением, покрытые пленочнойоболочкой, 5 мг + 1000 мг от розового до темно-розового цвета,овальные, двояковыпуклые, с гравировкой «1071» и «5/1000» на однойстороне.

Фармакотерапевтическая группа

Гипогликемическое средство для перорального применения(ингибитор натрийзависимого переносчика глюкозы 2типа+бигуанид).

Фармакокинетика

Препарат Сигдуо Лонг® биоэквивалентен дапаглифлозину (препаратФорсига) и метформину пролонгированного действия (препаратГлюкофаж® Лонг) при их совместном применении в соответствующихдозах.

Показатели экспозиции дапаглифлозина и метформинапролонгированного действия после приема препарата Сигдуо Лонг®здоровыми добровольцами были сопоставимы после стандартного приемапищи и натощак. В случае приема препарата Сигдуо Лонг® послестандартного приема пищи было отмечено снижение Cmax дапаглифлозинана 35% и увеличение времени ее достижения (Тmах) на 1-2 ч посравнению с приемом препарата натощак. Это различие не являетсяклинически значимым. Прием пищи не оказывал значимого влияния нафармакокинетические параметры метформина.

Всасывание

Дапаглифлозин. После приема дапаглифлозина внутрь натощак Сmахобычно достигается в течение 2 ч. Значения Сmах и AUC увеличиваютсяпропорционально дозе дапаглифлозина в диапазоне терапевтическихдоз. Абсолютная биодоступность дапаглифлозина при приеме внутрь вдозе 10 мг составляет 78%. Прием пищи оказывал умеренное влияние нафармакокинетику дапаглифлозина у здоровых добровольцев. Прием пищис высоким содержанием жиров снижал Сmах дапаглифлозина на 50%,удлинял Тmах примерно на 1 ч, но не влиял на AUC по сравнению сприемом натощак. Эти изменения не являются клинически значимыми,поэтому дапаглифлозин можно принимать независимо от приемапищи.

Метформин. После приема внутрь метформина пролонгированногодействия Сmах достигается через 4-8 ч (медиана 7 ч). Степеньабсорбции метформина из таблеток пролонгированного действияувеличивается примерно на 50% (оценивалось по изменению AUC) приприеме во время еды. Прием пищи не влиял на Тmах и Сmах.

Распределение

Дапаглифлозин. Связывание дапаглифлозина с белками составляетпримерно 91%. У пациентов с нарушениями функции почек или печениэтот показатель не изменялся.

Метформин. Не проводились исследования распределения метформинапролонгированного действия, однако кажущийся Vd метформина послеоднократного приема внутрь таблеток метформина обычноговысвобождения в дозе 850 мг, в среднем, составил 654±358 л.Метформин в незначительной степени связывается с белками плазмыкрови. Метформин проникает в эритроциты.

Метаболизм

Дапаглифлозин. Метаболизм дапаглифлозина, главным образом,происходит под действием ферментауридиндифосфат-глюкуронилтрансферазы 1А9 (UGT1A9); изоферментыцитохрома CYP вовлечены в метаболизм у человека в меньшей степени.Дапаглифлозин метаболизируется с образованием, главным образом,неактивного метаболита дапаглифлозин-3-О-глюкуронида. После приемавнутрь 50 мг 14С-дапаглифлозина 61% принятой дозы метаболизируетсяв дапаглифлозин-3-О-глюкуронид.

Метформин. Исследования с однократным в/в введением препаратаздоровым добровольцам показывают, что метформин выводится внеизмененном виде почками, не подвергается метаболизму в печени (учеловека не выявлены метаболиты) и не выводится через кишечник.Исследования по изучению метаболизма метформина в таблеткахпролонгированного действия не проводились.

Выведение

Дапаглифлозин. Дапаглифлозин и его метаболиты выводятся,преимущественно, почками, и только менее 2% выводится внеизмененном виде. После приема 50 мг 14С-дапаглифлозина былообнаружено 96% радиоактивности — 75% в моче и 21% — в кале.Примерно 15% радиоактивности, обнаруженной в кале, приходилось нанеизмененный дапаглифлозин. T1/2 из плазмы после однократногоприема дапаглифлозина в дозе 10 мг составляет примерно 12.9 ч.

Метформин. Почечный клиренс примерно в 3.5 раза выше КК, чтоуказывает на то, что канальцевая секреция является основным путемвыведения метформина. После приема внутрь примерно 90%абсорбированного препарата выводится почками в течение первых 24 ч,при этом T1/2 из плазмы равен примерно 6.2 ч. В крови T1/2составляет примерно 17.6 ч, следовательно, эритроцитарная массаможет быть частью распределения.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Нарушение функции почек

Дапаглифлозин. В равновесном состоянии (прием дапаглифлозина 1раз/сут в дозе 20 мг в течение 7 дней) у пациентов с СД 2 инарушением функции почек легкой, средней или тяжелой степени(определяемой по расчетной СКФ (рСКФ)) геометрическая средняясистемной экспозиции была на 45%, в 2.04 и 3.03 раза выше, чем упациентов с СД 2 и нормальной функцией почек соответственно.Повышение системной экспозиции дапаглифлозина у пациентов с СД 2 инарушением функции почек не сопровождалось соответствующимувеличением количества глюкозы, выводимой почками в течениесуток.

Суточная экскреция глюкозы почками в равновесном состоянии упациентов с СД 2 и нарушением функции почек легкой, средней илитяжелой степени была, соответственно, на 42%, 80% и 90% ниже, посравнению с пациентами с СД 2 и нормальной функцией почек.Неизвестно, оказывает ли гемодиализ влияние на экспозициюдапаглифлозина.

Метформин. У пациентов с нарушением функции почек (порезультатам измерений КК) T1/2 метформина из плазмы и кровиудлиняется, и почечный клиренс снижается.

Нарушение функции печени

Дапаглифлозин. У пациентов с нарушением функции печени легкойили средней степени тяжести (классы А и В по Чайлд-Пью) средниезначения Сmах и AUC дапаглифлозина после однократного приема в дозе10 мг были, соответственно, на 12% и 36% выше по сравнению саналогичными показателями у здоровых добровольцев. Данные различияне являются клинически значимыми. У пациентов с нарушением функциипечени тяжелой степени (класс С по Чайлд-Пью) средние значения Сmахи AUC дапаглифлозина были на 40% и 67% выше, соответственно, посравнению со здоровыми добровольцами.

Метформин. Фармакокинетические исследования метформина упациентов с нарушением функции печени не проводились.

Пожилой возраст

Дапаглифлозин. По результатам популяционногофармакокинетического анализа, возраст не оказывает клиническизначимого влияния на системную экспозицию дапаглифлозина. поэтомукоррекция дозы в зависимости от возраста пациента не требуется.

Метформин. Ограниченные данные контролируемых исследованийфармакокинетики метформина у здоровых добровольцев пожилоговозраста позволяют предположить, что общий плазменный клиренсметформина понижается, T1/2 увеличивается, а Сmах повышается посравнению со значениями этих параметров у здоровых добровольцевмолодого возраста. По этим данным, изменение параметровфармакокинетики метформина с увеличением возраста, в основном,обусловлено изменением функции почек.

Дети

Не проводились исследования фармакокинетики препарата СигдуоЛонг® у детей.

Пол

Дапаглифлозин. По результатам популяционногофармакокинетического анализа, пол не оказывает клинически значимоговлияния на системную экспозицию дапаглифлозина, поэтому коррекциядозы в зависимости от пола пациента не рекомендуется.

Метформин. Фармакокинетические параметры метформина у здоровыхдобровольцев и пациентов с СД 2 существенно не различались взависимости от пола. В контролируемых клинических исследованиях упациентов с СД 2 гипогликемический эффект метформина у мужчин иженщин был сопоставим.

Расовая и этническая принадлежность

Дапаглифлозин. По результатам популяционногофармакокинетического анализа, клинически значимых различийсистемной экспозиции у представителей европеоидной, негроидной имонголоидной рас не выявлено; коррекция дозы с учетом расовойпринадлежности не требуется.

Метформин. Не проводились исследования параметровфармакокинетики метформина в зависимости от расовой принадлежностипациента. В клинических исследованиях у пациентов с СД 2гипогликемический эффект метформина у представителей европеоидной,негроидной рас и пациентов испанского происхождения былсопоставим.

Масса тела

Дапаглифлозин. По результатам популяционногофармакокинетического анализа, масса тела не оказывает клиническизначимого влияния на системную экспозицию дапаглифлозина, поэтомукоррекция дозы в зависимости от массы тела пациента нетребуется.

Фармакодинамика

Механизм действия

Препарат Сигдуо Лонг* объединяет два гипогликемических препаратас дополняющими механизмами действия для улучшения гликемическогоконтроля у пациентов с сахарным диабетом 2 типа (СД 2):дапаглифлозин, селективный обратимый ингибитор натрийзависимогопереносчика глюкозы 2 типа (SGLT2), и метформин, представителькласса бигуанидов

Дапаглифлозин

SGLT2 экспрессируется в проксимальных почечных канальцах иявляется основным переносчиком, участвующим в процессе реабсорбцииглюкозы. Ингибируя SGLT2, дапаглифлозин уменьшает реабсорбциюглюкозы и снижает почечный порог для глюкозы, что приводит кповышению ее выведения почками.

Метформин

Метформин улучшает толерантность к глюкозе у пациентов с СД 2,снижая концентрацию глюкозы плазмы натощак и постпрандиальнуюконцентрацию глюкозы. Метформин уменьшает продукцию глюкозыпеченью, снижает всасывание глюкозы в кишечнике и повышаетчувствительность к инсулину, увеличивая периферическое поглощение иутилизацию глюкозы. Метформин не вызывает гипогликемию у пациентовс СД 2 или здоровых людей (кроме особых ситуаций), игиперинсулинемию. Во время терапии метформином секреция инсулина неменяется, хотя концентрации инсулина натощак и в ответ на приемпищи в течение дня могут снижаться

Фармакодинамика

Дапаглифлозин

После приема дапаглифлозина здоровыми добровольцами и пациентамис СД 2 наблюдалось увеличение количества выводимой почками глюкозы.При приеме дапаглифлозина в дозе 5 мг/сут или 10 мг/сут в течение12 недель пациентами с СД 2 в сутки почками выводилось примерно 70г глюкозы. При приеме дапаглифлозина в дозе 20 мг/сут выведениеглюкозы практически достигало максимума. Выведение глюкозы почкамипри применении дапаглифлозина также приводит к увеличению объемамочи.

Клиническая эффективность

Стартовая комбинированная терапия с метформиномпролонгированного действия

Безопасность и эффективность стартовой комбинированной терапиидапаглифлозином и метформином пролонгированного действия изучалисьв 2 контролируемых исследованиях продолжительностью 24 недели упациентов с СД 2 и неадекватным контролем гликемии, ранее неполучавших гипогликемической терапии.

Применение дапаглифлозина и метформина пролонгированногодействия (суточная доза 2 г) обеспечивало значимое снижениеконцентрации гликозилированного гемоглобина (HbA1c) и концентрацииглюкозы в плазме крови натощак (ГПН) по сравнению с монотерапиейметформином или дапаглифлозином. Также комбинированная терапиядапаглифлозином и метформином пролонгированного действия обеспечилазначимое снижение массы тела по сравнению с монотерапиейметформином пролонгированного действия.

Добавление дапаглифлозина к терапии метформином обычноговысвобождения

Безопасность и эффективность добавления дапаглифлозина к терапииметформином обычного высвобождения изучались в контролируемомисследовании продолжительностью 24 недели у пациентов с СД 2 инеадекватным контролем гликемии. Добавление дапаглифлозина в дозе10 мг к терапии метформином приводило к значимому снижениюконцентрации HbA1c и концентрации ГПН, а также к уменьшению массытела по сравнению с плацебо на 24 неделе лечения. Также отмеченостатистически значимое (р

Добавление дапаглифлозина или глипизида к терапии метформиномобычного высвобождения

Безопасность и эффективность добавления дапаглифлозина к терапииметформином обычного высвобождения по сравнению с глипизидомизучались в контролируемом исследовании продолжительностью 52недели у пациентов с СД 2 и неадекватным контролем гликемии.

Дапаглифлозин не менее эффективно, чем глипизид, снижал среднеезначение концентрации HbA1c к 52 неделе лечения. В группедапаглифлозина было отмечено значимое снижение среднего значениямассы тела к 52 неделе лечения, в то время как в группе глипизиданаблюдалось увеличение этого показателя. В группе дапаглифлозина посравнению с группой глипизида было достигнуто статистическизначимое (р

Показания к применению

Cахарный диабет 2 типа в дополнение к диете и физическимупражнениям для улучшения гликемического контроля у взрослыхпациентов, для которых целесообразна комбинированная терапиядапаглифлозином и метформином.

Противопоказания к применению

• повышенная индивидуальная чувствительность к любому компонентупрепарата;
• сахарный диабет 1 типа;
• нарушение функции почек от средней до тяжелой степени тяжести(рСКФ
• нарушение функции печени;
• острые заболевания, при которых имеется риск развития нарушенияфункции почек: дегидратация (при рвоте, диарее), лихорадка, тяжелыеинфекционные заболевания, состояния гипоксии (шок, сепсис, инфекциипочек, бронхолегочные заболевания);
• острый или хронический метаболический ацидоз, включаядиабетический кетоацидоз, с комой или без комы (в случаедиабетического кетоацидоза следует применять препаратыинсулина);
• линически выраженные проявления острых и хроническихзаболеваний, которые могут привести к развитию тканевой гипоксии(дыхательная недостаточность, сердечная недостаточность, острыйинфаркт миокарда);
• серьезные хирургические операции и травмы (когда показанопроведение инсулинотерапии);
• хронический алкоголизм и острое отравление этанолом;
• лактоацидоз (в т.ч. в анамнезе);
• период не менее 48 ч до и в течение 48 ч после проведениярадиоизотопных или рентгенологических исследований с введениемйодсодержащих контрастных средств;
• детский возраст до 18 лет (безопасность и эффективность неизучены);
• пациенты, принимающие «петлевые» диуретики или со сниженнымОЦК, например, вследствие острых заболеваний (таких какжелудочно-кишечные заболевания);
• пожилые пациенты в возрасте 75 лет и старше (для начала терапиидапаглифлозином);
• соблюдение гипокалорийной диеты (
• наследственная непереносимость лактозы, недостаточность лактазыи глюкозо-галактозная непереносимость;
• беременность;
• период грудного вскармливания.

С осторожностью: инфекции мочевыводящих путей; риск сниженияОЦК; пожилые пациенты; повышенное значение гематокрита; пациенты ввозрасте старше 60 лет, выполняющие тяжелую физическую работу.

Беременность и лактация

Применение препарата Сигдуо Лонг®, а также его действующихвеществ, дапаглифлозина и метформина, в период беременности неизучено, поэтому препарат противопоказан во время беременности. Вслучае диагностирования беременности терапия препаратом СигдуоЛонг® должна быть прекращена.

Неизвестно, проникает ли дапаглифлозин, метформин и/или ихметаболиты в грудное молоко человека. Нельзя исключить риск дляноворожденных/младенцев. Препарат Сигдуо Лонг® противопоказан впериод грудного вскармливания.

Побочные действия

Дапаглифлозии и метформин

Оценка безопасности проводилась на основании объединенных данных8 краткосрочных плацебо-контролируемых исследований, в которыхдапаглифлозии применялся в комбинации с метформином (в даннойкомбинации и в дополнение к другой гипогликемической терапии). Вэтих исследованиях 983 пациента получали дапаглифлозии в дозе 10 мг1 раз/сут и метформин, и 1185 пациентов получали плацебо иметформин.

Общая частота нежелательных явлений в группе дапаглифлозина вдозе 10 мг и метформина составила 60.3% по сравнению с 58.2% вгруппе плацебо и метформина. У 4% пациентов в группе дапаглифлозина10 мг и метформина терапия была отменена из-за нежелательныхреакций по сравнению с 3.3% в группе плацебо и метформина. Наиболеечастыми нежелательными явлениями, приводившими к отмене терапии иотмеченными, как минимум, у 3 пациентов в группе дапаглифлозина 10мг и метформина, были нарушение функции почек (0.7%), повышениеконцентрации креатинина в сыворотке крови (0.2%), уменьшение КК(0,2%) и инфекции мочевыводящих путей (0.2%).

Нежелательные реакции по данным 8 краткосрочныхплацебо-контролируемых исследований, вне зависимости от оценкиисследователем причинно- следственной связи, которые были отмечены,как минимум, у 2% пациентов, принимавших дапаглифлозии и метформин,и, как минимум, на 1% чаще по сравнению с пациентами, получавшимиметформин и плацебо.

Метформин

В плацебо-контролируемых исследованиях метформинапролонгированного действия в качестве монотерапии диарея итошнота/рвота отмечались более чем у 5% пациентов и чаще, чем вгруппе плацебо (диарея у 9.6% и 2.6% пациентов, тошнота/рвота у6.5% и 1.5% пациентов соответственно). У 0.6% пациентов, получавшихметформин пролонгированного действия, диарея привела к прекращениютерапии

Объединенные данные 12 плацебо-контролируемых исследованийдапаглифлозина 5 мг и 10 мг

Дапаглифлозин. В 4 исследованиях дапаглифлозин применялся вкачестве монотерапии, а в 8 исследованиях — в качестве дополнения кбазовой сахароснижающей терапии или в комбинации с метформином. Вэтих исследованиях 2338 пациентов получали дапаглифлозин, всреднем, в течение 21 недели. 1393 пациента получали плацебо, 1145пациентов — дапаглифлозин 5 мг, 1193 пациента — дапаглифлозин 10 мг1 раз/сут.

Объединенные данные 13 плацебо-контролируемых исследованийдапаглифлозина 10мг

Оценка безопасности и переносимости дапаглифлозина 10 мгпроводилась на основании объединенных данных 13плацебо-контролируемых исследований: в 3 исследованияхдапаглифлозин изучался в режиме монотерапии, в 9 исследованиях — вкачестве дополнительной терапии к проводимой сахароснижающейтерапии, и в 1 исследовании в стартовой комбинации с метформином. Вэтих исследованиях 2360 пациентов получали дапаглифлозин в дозе 10мг в среднем в течение 22 недель.

Описание отдельных нежелательных реакций

Снижение ОЦК

апаглифлозин вызывает осмотический диурез, который можетприводить к снижению ОЦК. Нежелательные реакции, связанные соснижением ОЦК (включая сообщения об обезвоживании, гиповолемии,ортостатической гипотензии и артериальной гипотензии).

На фоне применения дапаглифлозина отмечалось повышениеконцентрации креатинина в сыворотке крови и снижение рСКФ. Упациентов с нормальной функцией почек или нарушением функции почеклегкой степени при включении в исследование концентрация креатининаи рСКФ возвращались к исходному значению на 24 неделе.

Нежелательные реакции, связанные с нарушением функции почек,включая почечную недостаточность и повышение концентрациикреатинина в сыворотке, чаще отмечались у пациентов, принимавшихдапаглифлозин. Эти нежелательные реакции чаще отмечались упациентов пожилого возраста и у пациентов с нарушением функциипочек. Стойкое снижение рСКФ наблюдалось у пациентов с нарушениемфункции почек средней степени тяжести (60>СКФ≥30 мл/мин/1.73м2).

В исследовании с участием пациентов с нарушением функции почексредней степени тяжести (60>рСКФ≥30 мл/мин/1.73 м2)продолжительностью до 104 недель у 13 пациентов были отмеченыпереломы костей (5 случаев в группе дапаглифлозина 5 мг; 8 случаевв группе дапаглифлозина 10 мг; в группе плацебо переломов незарегистрировано). В 11 из 13 случаев переломы произошли в первые52 недели лечения, в 8 из 13 случаев — у пациентов с исходнымзначением рСКФ от 30 до 45 мл/мин/1,73 м2. Закономерности вотношении локализации переломов отмечено не было.

Гипогликемия

В плацебо-контролируемых исследованиях добавления дапаглифлозинак терапии метформином продолжительностью 24 недели тяжелых эпизодовгипогликемии отмечено не было; легкие эпизоды гипогликемии отмеченыу 1,5% пациентов в группе дапаглифлозина 5 мг, 0.7% пациентов вгруппе дапаглифлозина 10 мг, в группе плацебо эпизодов гипогликемиине было.

В исследовании добавления дапаглифлозина к терапии метформиномпо сравнению с глипизидом продолжительностью 52 недели в группедапаглифлозина не было отмечено тяжелых эпизодов гипогликемии, вгруппе глипизида такие эпизоды были отмечены у 0.7% пациентов:легкие эпизоды гипогликемии отмечены у 1.7% пациентов в группедапаглифлозина 10 мг и у 36% пациентов в группе глипизида.

Грибковые генитальные инфекции

Грибковые генитальные инфекции чаще отмечались в группедапаглифлозина. Грибковые генитальные инфекции были отмечены у0.9%, 5.7% и 4.8% пациентов, принимавших плацебо, дапаглифлозин 5мг и дапаглифлозин 10 мг соответственно (объединенные данные 12плацебо-контролируемых исследований дапаглифлозина 5 мг и 10 мг). У0.2% пациентов в группе дапаглифлозина 10 мг из-за генитальнойинфекции препарат был отменен (в группе плацебо случаев отменытерапии из-за аналогичной нежелательной реакции не было). Грибковыегенитальные инфекции чаще отмечались у женщин, а также у пациентов,у которых до начала приема препарата отмечались эпизоды аналогичнойинфекции (10.0%, 23.1% и 25.0% по сравнению с 0.8%, 5.9% и 5.0% вгруппах плацебо, дапаглифлозина 5 мг, дапаглифлозина 10 мгсоответственно). Наиболее частыми у женщин были вульвовагинальныегрибковые инфекции, а у мужчин — баланит.

Реакции гиперчувствительности

На фоне приема дапаглифлозина сообщалось о реакцияхгиперчувствительности (таких как ангионевротический отек,крапивница, гиперчувствительность). В рамках программы клиническихисследований серьезные анафилактические реакции, тяжелые кожныереакции и ангионевротический отек отмечены у 0.3% пациентов,получавших дапаглифлозин, и у 0.2% пациентов в группе сравнения.При возникновении реакций гиперчувствительности следует отменитьдапаглифлозин, проводить лечение в соответствии с принятойпрактикой и наблюдение за пациентом до полного разрешениясимптомов.

Результаты лабораторных исследований

Увеличение гематокрита

Дапаглифлозин. Увеличение гематокрита у пациентов, получавшихдапаглифлозин, отмечалось с 1 по 16 недели лечения (объединенныеданные 13 плацебо-контролируемых исследований дапаглифлозина 10мг). Максимальное увеличение гематокрита, по сравнению с исходнымизначениями, наблюдалось на 16 неделе. На 24 неделе среднееизменение гематокрита по сравнению с исходным значением составило-0.33% в группе плацебо и 2.3% в группе дапаглифлозина 10 мг. К 24неделе повышенное значение гематокрита >55% былозарегистрировано у 0.4% пациентов в группе плацебо и 1.3% пациентовв группе дапаглифлозина 10 мг

Повышение концентрации неорганического фосфора в сывороткекрови.

Дапаглифлозин. Повышение концентрации неорганического фосфора всыворотке крови по сравнению с исходной отмечалось на 24 неделе упациентов, получавших дапаглифлозин 10 мг, по сравнению с группойплацебо (среднее повышение составило 0.13 мг/дл и -0.04 мг/дл,соответственно) (объединенные данные 13 плацебо-контролируемыхисследований дапаглифлозина 10 мг). Гиперфосфатемия (концентрациянеорганического фосфора в сыворотке ≥5.6 мг/дл для пациентов 17-65лет и ≥5.1 мг/дл для пациентов в возрасте ≥66 лет) также чащеотмечалась в группе дапаглифлозина 10 мг по сравнению с группойплацебо на 24 неделе (1.7% и 0.9% пациентов соответственно).

Повышение концентрации холестерина ЛПНП.

Дапаглифлозин. Изменение концентрации липидов в сыворотке кровиотмечено у пациентов, получавших дапаглифлозин, по сравнению сгруппой плацебо (объединенные данные 13 плацебо- контролируемыхисследований дапаглифлозина 10 мг). Среднее процентное увеличениеконцентрации общего холестерина в сыворотке крови на 24 неделесоставило 2.5% и 0.0% в группе дапаглифозина 10 мг и плацебо,соответственно, а холестерина ЛПНП 2.9% в группе дапаглифлозина 10мг по сравнению с -1.0% в группе плацебо.

Концентрация витамина В12.

Метформин. На фоне приема метформина может снизитьсяконцентрация витамина В12 в сыворотке. Пациентам, получающимпрепарат Сигдуо Лонг®, следует ежегодно оценивать гематологическиепараметры, и при выявлении изменений проводить соответствующееобследование и лечение.

Опыт пострегистрационного применения

Дапаглифлозин

При пострегистрационном применении были отмечены следующиенежелательные реакции: неуточненнной частоты — сыпь.

Достоверно оценить причинно-следственную связь и частотунежелательных реакций не представляется возможным, посколькусведения были получены в виде спонтанных сообщений, а размерпопуляции пациентов точно не был определен.

Взаимодействие с лекарственными средствами

Фармакокинетические исследования взаимодействия препарата СигдуоЛонг® не проводились, однако такие исследования были проведены длядапаглифлозина и метформина, входящих в состав препарата СигдуоЛонг®.

Дапаглифлозин

В ходе исследований in vitro дапаглифлозин идапаглифлозин-3-О-глюкуронид не ингибировали изоферменты системыцитохрома Р450 CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4 и неиндуцировали изоферменты CYP1A2, CYP2B6 или CYP3A4. Дапаглифлозинявляется слабым субстратом гликопротеина Р (P-gp), адапаглифлозин-3-О- глюкуронид — субстратом активного транспортераОАТ3. Дапаглифлозин и дапаглифлозин-3-О-глюкуронид значимо неингибируют активные транспортеры P-gp, ОСТ2, ОАТ1 и ОАТ3. В целом,не ожидается влияния дапаглифлозина на фармакокинетику препаратов,которые являются субстратами P-gp, ОСТ2, ОАТ1 и ОАТ3, при иходновременном применении.

Влияние других лекарственных препаратов на дапаглифлозин

Исследования взаимодействия, в основном, с приемом однократнойдозы препарата, показали, что метформин, пиоглитазон, ситаглиптин,глимепирид, воглибоза, гидрохлоротиазид, буметанид, валсартан илисимвастатин не оказывают влияния на фармакокинетикудапаглифлозина.

После совместного применения дапаглифлозина и рифампицина,индуктора различных активных транспортеров и ферментов, участвующихв метаболизме лекарственных препаратов, отмечено снижение системнойэкспозиции (AUC) дапаглифлозина на 22% без клинически значимоговлияния на количество глюкозы, выводимой почками в течение суток.Не рекомендуется корректировать дозу препарата.

После совместного применения дапаглифлозина и мефенамовойкислоты (ингибитора UGT1A9) отмечено увеличение на 51% системнойэкспозиции дапаглифлозина без клинически значимого влияния наколичество глюкозы, выводимой почками в течение суток. Нерекомендуется корректировать дозу препарата.

Влияние дапаглифлозина на другие лекарственные препараты

В исследованиях взаимодействия с участием здоровых добровольцев,в основном, однократно принимавших дозу препарата, дапаглифлозин невлиял на фармакокинетические параметры метформина, пиоглитазона,ситаглиптина, глимепирида, гидрохлоротиазида, буметанида,валсартана, симвастатина, дигоксина или варфарина. Применениеоднократной дозы дапаглифлозина 20 мг и симвастатина приводило кповышению на 19% AUC симвастатина. Повышение экспозициисимвастатина и симвастатиновой кислоты не считается клиническизначимым.

Метформин

Влияние других лекарственных препаратов на метформин

Исследования взаимодействия с приемом однократной дозыпрепаратов показали, что глибенкламид, фуросемид, нифедипин,пропранолол, ибупрофен не оказывают влияния на фармакокинетикуметформина.

Ингибиторы карбоангидразы:топирамат и другие ингибиторыкарбоангидразы (такие как зонисамид, ацетазоламид или диклофенамид)часто вызывают снижение концентрации бикарбонатов в сыворотке кровии неанионный интервал, гиперхлоремический метаболический ацидоз.Совместное применение этих препаратов с препаратом Сигдуо Лонг®может повышать риск лактоацидоза. Такие пациенты нуждаются в болеечастом контроле.

Препараты, замедляющие выведение метформина: сопутствующееприменение препаратов, которые влияют на транспортные системыпочечных канальцев, участвующие в выведении метформина почками(ингибиторы ОСТ2 и МАТЕ, такие как ранолазин, вандетаниб,долутегравир и циметидин), может увеличивать системную экспозициюметформина и риск лактоацидоза. Необходимо оценить ожидаемую пользуи возможный риск совместного применения этих препаратов.

Влияние метформина на другие лекарственные препараты

Исследования взаимодействия с приемом однократной дозыпрепаратов показали, что метформин не оказывает влияния нафармакокинетику глибенкламида, фуросемида, нифедипина,пропранолола, ибупрофена и циметидина.

Лекарственные препараты, способные вызвать гипергликемию

Прием некоторых лекарственных препаратов, таких как диуретики (вт.ч. тиазидные), кортикостероиды, фенотиазины, гормоны щитовиднойжелезы, эстрогены, пероральные контрацептивы, фенитоин, никотиноваякислота, симпатомиметики, блокаторы кальциевых каналов и изониазид,может предрасполагать к развитию гипергликемии и ухудшениюгликемического контроля. При совместном применении данныхпрепаратов с препаратом Сигдуо Лонг® необходим тщательный контрольгликемии, а при их отмене — наблюдение за пациентом из-завозможности развития гипогликемии.

В исследованиях взаимодействия с участием здоровых добровольцевпри однократном приеме препаратов не отмечалось взаимодействияметформина и пропранолола, метформина и ибупрофена.

Применение препаратов, которые могут вызвать гипогликемию

Метформин. Гипогликемия не развивается у пациентов, принимающихтолько метформин в обычном режиме, но может развиться пригипокалорийной диете, или если активная физическая нагрузка некомпенсируется калорийностью рациона, или при совместном применениис другими гипогликемическими препаратами (такими как производныесульфонилмочевины и инсулин) или алкоголем. Пожилые, ослабленныеили плохо питающиеся пациенты и пациенты с недостаточностью функциинадпочечников или гипофиза или алкогольной интоксикацией наиболеечувствительны к гипогликемическим эффектам. У пожилых людей ипациентов, принимающих бета-адреноблокаторы, диагностикагипогликемии может быть затруднена.

Оценка теста на 1,5-ангидроглюцитол

Дапаглифлозин. У пациентов, получающих ингибиторы SGLT2, нерекомендуется использовать тест определения 1,5-ангидроглюцитоладля контроля гликемии. Следует использовать альтернативные методыконтроля.

Оценки результатов анализа мочи

Дапаглифлозин. Ингибиторы SGLT2 увеличивают выведение глюкозыпочками. Поэтому результаты определения глюкозы в моче у пациентов,принимающих препарат Сигдуо Лонг®, будут положительными. Следуетиспользовать альтернативные методы контроля.

Алкоголь

Алкоголь усиливает влияние метформина на метаболизм лактата.Пациентов следует информировать о недопустимости приема больших дозалкоголя на фоне терапии препаратом Сигдуо Лонг®.

Способ применения и дозы

Внутрь, 1 раз/сут во время завтрака. Таблетки следуетпроглатывать целиком, не разжевывая, не измельчая и неразламывая.

Дозу следует подбирать индивидуально, учитывая эффективность ипереносимость проводимой терапии. При необходимости дозу повышаютпостепенно, чтобы уменьшить риск побочных эффектов метформ