Сандиммун неорал 100мг 50 шт. капсулы мягкие

Описание

Инструкция по применению Сандиммун неорал 100мг 50 шт. капсулы мягкие

Состав, форма выпуска и упаковка

Капсулы — 1 капс.:

• действующее вещество — циклоспорин 10.00 мг, 25.00 мг, 50.00 мгили 100.00 мг;
• вспомогательные вещества: альфа-токоферол 0.10 мг, 0.25 мг,0.50 мг, 1.00 мг, этанол 10.0 мг, 25.00 мг, 50.00 мг, 100.00 мг,пропиленгликоль 10.00 мг, 25.00 мг, 50.00 мг, 100.0 мг,моно-ди-триглицериды кукурузного масла 34.40 мг, 86.00 мг, 172,00мг, 344.0 мг, макрогола глицерилгидроксистеарат (полиоксил 40гидрогенизированное касторовое масло) 40,50 мг. 101.25 мг. 202.50мг. 405,00 мг;
• оболочка капсулы: краситель железа оксид черный (для капсул 25мг и 100 мг) 0.105 мг, 0,285 мг, титана диоксид 1.13 мг, 2.12 мг,4.50 мг, 5,73 мг, глицерол 85% 6.86 мг, 14.21 мг, 27.46 мг, 38,49мг, пропиленгликоль 10.84 мг, 21.415 мг, 40,36 мг, 48.31 мг,желатин 53.56 мг, 11 1.90 мг, 214,25 мг, 303,065 мг.

По 5 капсул с дозировкой 25 мг, 50 мг, 100 мг и 10 капсул сдозировкой 10 мг в блистеры из двойного слоя алюминиевой фольги. 10блистеров с капсулами дозировкой 25 мг, 50 мг, 100 мг или 6блистеров с капсулами дозировкой 10 мг и инструкция по применению вкартонной пачке.

Описание лекарственной формы

Продолговатая мягкая желатиновая капсула серо-голубого цвета смаркировкой красного цвета NVR 100 mg.

Содержимое капсулы: прозрачная жидкость от слабо-желтого дожелтого цвета или от слабо-коричневого цвета до коричневого. Притемпературе ниже 20°С жидкость может переходить в желеобразноесостояние, которое обратимо и при 30°С переходит в жидкость. Вжидкости могут наблюдаться небольшие хлопья или осадок, их наличиене влияет на качество препарата.

Фармакотерапевтическая группа

Иммунодепрессивное средство.

Фармакокинетика

Раствор, содержащийся в мягких желатиновых капсулах,представляет собой концентрированную микроэмульсию, разбавляемую спомощью жидкости в желудке при применении препарата. За счет этогоуменьшается вариабельность фармакокинетических параметров приприменении во всех диапазонах доз и обеспечивается линейнаязависимость между дозой и эффектом циклоспорина (AUC — площадь подкривой «концентрация-время») с более равномерной абсорбцией именьшей зависимостью от одновременного приема пищи и секрециижелчи.

Одновременный прием пищи и циркадианные биоритмы пациентаоказывают незначительное влияние на фармакокинетические параметрыпрепарата. Этими свойствами в совокупности обусловлены низкаявариабельность фармакокинетики циклоспорина у одного и того жепациента (10-22% у пациентов с трансплантатом почки), болеевыраженная корреляция между концентрацией и биодоступностью (AUC) иотсутствие необходимости учитывать время приема пищи. Кроме того,наблюдается более равномерная биодоступность препарата, как втечение дня, так и в течение более длительного периода времени придолгосрочном применении в поддерживающей дозе. Данные различныхисследований показали, что мониторинг AUC циклоспорина в первые 4часа после приема (AUC0-4), позволяет с большей точностьюопределить биодоступность препарата по сравнению с определением егоостаточной концентрации в плазме крови непосредственно передприемом последующей дозы (С0 мониторинг). В ряде другихисследований было продемонстрировано, что у пациентов послетрансплантации результаты однократного мониторинга через 2 часапосле приема препарата (С2 мониторинг) коррелируют с AUC0-4.

Всасывание

После приема препарата у пациентов с трансплантатом солидныхорганов отмечается быстрое всасывание циклоспорина, времядостижения максимальной концентрации (Тмах) составляет 1-2 ч.Абсолютная биодоступность составляет 30-60%. У пациентов странсплантатом почки, находящихся в стабильном состоянии,получающих поддерживающую терапию циклоспорином, средняя Смах и AUCв равновесном состоянии (при применении препарата в средней дозе100 мг/сут) составляют 793 нг/мл и 2741 ч нг/мл соответственно.

Распределение

Циклоспорин распределяется большей частью вне кровеносного русла(кажущийся объем распределения составляет 3,5 л/кг). Распределениев крови зависит от концентрации циклоспорина: в среднем 33-47%циклоспорина находится в плазме, 4-9% — в лимфоцитах, 5-12% — вгранулоцитах и 41-58% — в эритроцитах. При высокой концентрациипрепарата увеличивается концентрация циклоспорина в лейкоцитах иэритроцитах. В крови связывание с белками плазмы (преимущественнолипопротеинами) составляет примерно 90%.

Метаболизм

Циклоспорин в значительной степени подвергается биотрансформациисистемой цитохрома Р-450 (изофермент CYP450 ЗА4), с образованиемпримерно 15 метаболитов. Основными путями метаболизма являютсямоногидроксилирование, дигидроксилирование и N-деметилирование. Всевыявленные метаболиты содержат пептидную структуру неизмененногопрепарата. Некоторые из метаболитов обладают незначительнымиммуносупрессивным действием (до 10% от такового дляциклоспорина).

Выведение

Величина конечного периода полувыведения циклоспорина весьмавариабельна, что зависит от применяемого метода определения иобследуемого контингента пациентов. Конечный период полувыведениясоставляет приблизительно 6,3 ч у здоровых добровольцев. 7-16 часову пациентов после трансплантации почки и 20,4 ч у пациентов стяжелыми заболеваниями печени. Препарат выводится преимущественно сжелчью и только 6% принятой внутрь дозы выводится с мочой (внеизмененном виде выводится только 0,1%).

Фармакокинетика в особых случаях

Пациенты в возрасте ≥ 65 лет

Данные по абсорбции препарата у пожилых пациентов отсутствуют.Однако при применении препарата у пациентов данной категориираспределение циклоспорина сходно с таковым у пациентов в возрастеменее 65 лет.

Пациенты в возрасте ≤ 18 лет

Поскольку в среднем у пациентов в возрасте ≤ 18 лет отмечаетсяболее быстрое выведение циклоспорина по сравнению со взрослыми, упациентов данной категории для достижения необходимой концентрациициклоспорина в плазме крови возможно применение более высоких дозпрепарата (при расчете на массу тела).

Пациенты с нарушением функции почек

Нарушение функции почек не оказывает клинически значимоговлияния на фармакокинетику препарата, поскольку циклоспоринвыводится в основном с желчью через кишечник.

Пациенты с нарушением функции печени

У пациентов с нарушением функции печени отмечается замедлениевыведения.

Фармакодинамика

Циклоспорин представляет собой циклический полипептид, состоящийиз 11 аминокислот, и является селективным иммунодепрессантом,который подавляет активацию кальциневрина лимфоцитов и блокируетклеточный цикл развития лимфоцитов в фазе G0 или G1. Таким образом,предотвращается активация Т-лимфоцитов и, на клеточном уровне,антигензависимое высвобождение лимфокинов, включая интерлейкин 2(фактор роста Т-лимфоцитов). Циклоспорин действует на лимфоцитыспецифично и обратимо. В отличие от цитостатиков, он не подавляетгемопоэз и не влияет на функцию фагоцитов.

Циклоспорин увеличивает время жизни аллогенных трансплантатовкожи, сердца, почек, поджелудочной железы, костного мозга, топкойкишки, легких. Циклоспорин также подавляет развитие клеточныхреакций в отношении аллотрансплантата, кожные реакциигиперчувствительности замедленного типа, экспериментальногоаллергического энцефаломиелита, артрита, обусловленного адъювантомФройнда, болезнь «трансплантат против хозяина» (БТПХ) и зависимоеот Т-лимфоцитов образование антител. Показана эффективностьприменения препарата Сандиммун® при пересадке костного мозга исолидных органов у человека для предупреждения и лечения отторженияи БТПХ, а также при лечении различных состояний, которые по своейприроде являются аутоиммунными или могут рассматриваться кактаковые. Циклоспорин также эффективен при пересадке печени у ВГС(вирус гепатита С) позитивных и ВГС негативных пациентов.

Показания к применению

Трансплантация

Трансплантация солидных органов

• Профилактика отторжения аллотрансплантатов почки, печени,сердца, легкого, поджелудочной железы, а также комбинированногосердечно-легочного трансплантата.
• Лечение отторжения трансплантата у пациентов, ранее получавшихдругие иммунодепрессанты.

Трансплантация костного мозга

• Профилактика отторжения трансплантата после пересадки костногомозга.
• Профилактика и лечение болезни “трансплантат против хозяина”(ТПХ).

Показания, не связанные с трансплантацией

Эндогенный увеит

• Активный, угрожающий зрению, средний или задний увеитнеинфекционной этиологии при неэффективности или непереносимостипредшествующего лечения.
• Увеит Бехчета с повторными приступами воспаления с вовлечениемсетчатки.

Нефротический синдром

Стероидозависимый и стероидорезистентный нефротический синдром увзрослых и детей, обусловленный патологией клубочков, такой какнефропатия минимальных изменений, очаговый и сегментарныйгломерулосклероз, мембранозный гломерулонефрит. Поддержаниеремиссии, вызванной глюкокортикостероидами с возможностью ихотмены.

Ревматоидный артриту взрослых

Лечение тяжелых форм активного ревматоидного артрита.

Псориаз

Лечение тяжелых форм псориаза при неэффективности илиневозможности применения традиционной терапии.

Атопический дерматит

Тяжелые формы атопического дерматита при необходимостиприменения системной терапии.

Противопоказания к применению

Для всех показаний

• Повышенная чувствительность к циклоспорину или любому другомукомпоненту препарата.
• Детский возраст до 3-х лет для препарата Сандиммун® Неорал®(для данной лекарственной формы).

Для показаний, не связанных с трансплантацией

• Нарушение функции почек (за исключением пациентов снефротическим синдромом и концентрацией креатинина в плазме кровине более 200 μмоль/л у взрослых и 130 μмоль/л у детей).
• Неконтролируемая артериальная гипертензия.
• Инфекционные заболевания, не поддающиеся адекватнойтерапии.
• Злокачественные новообразования.
• Детский возраст до 18 лет для всех показаний, не связанных странсплантацией, за исключением нефротического синдрома.

С осторожностью: следует с осторожностью применять препаратСандиммун Неорал у пациентов в возрасте ≥ 65 лет, пациентов сгиперкалиемией и гиперурикемией, заболеваниями печени, болезньюБехчета с неврологическими проявлениями, черепно-мозговой травмойили заболеваниями головного мозга, эпилепсией, алкоголизмом.

Беременность и лактация

В экспериментальных исследованиях показано токсическое действиепрепарата на репродуктивную функцию.

Опыт применения препарата Сандиммун Неорал у беременных женщинограничен.

У беременных женщин, перенесших трансплантацию органа иполучающих иммуносупрессивное лечение циклоспорином иликомбинированную терапию, включающую применение циклоспорина,существует риск наступления преждевременных родов (при срокебеременности до 37 недель).

Имеется ограниченное количество наблюдений за детьми (вплоть додостижения ими семилетнего возраста), подвергшихся действиюциклоспорина в период внутриутробного развития. Не отмечалосьотклонения от нормы показателей функции почек и артериальногодавления у этих детей. Однако адекватных и хорошо контролируемыхисследований у беременных женщин не проводилось, поэтому не следуетприменять препарат при беременности, за исключением тех случаев,когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск дляплода.

Циклоспорин выделяется в грудное молоко. Следует учитыватьналичие этанола в составе капсул препарата Сандиммун® Неорал®Поскольку препарат Сандиммун® Неорал® может вызывать серьезныенежелательные реакции у детей при грудном вскармливании, следуетотказаться от грудного вскармливании или прекратить приемпрепарата, исходя из важности терапии для пациентки.

Побочные действия

Наиболее распространенные нежелательные явления (НЯ) на фонетерапии препаратом Сандиммун Неорал, выявленные в клиническихисследованиях, включают нарушение функции почек, тремор, гирсутизм,артериальную гипертензию, диарею, анорексию, тошноту, рвоту,микроангиопатическую гемолитическую анемию и посттрансплантационныйсиндром дистальных отделов конечностей.

Многие побочные эффекты, связанные с применением циклоспорина,дозозависимы и обратимы при уменьшении дозы. Спектр НЯ в целомодинаков при различных показаниях, хотя частота и тяжесть побочныхэффектов может варьировать. У пациентов, перенесших трансплантацию,из-за более высокой дозы и большей продолжительности леченияпобочные эффекты встречаются чаще и обычно более выражены, чем упациентов с другими заболеваниями или состояниями.

При внутривенном введении циклоспорина отмечались случаиразвития анафилактоидных реакций.

Инфекции

У пациентов, получающих иммуносупрессивное лечение циклоспориномили комбинированную терапию, включающую циклоспорин, увеличиваетсяриск развития локальных и генерализованных инфекций (вирусной,бактериальной, грибковой этиологии) и паразитарных инвазий. Такжевозможно обострение имевшихся ранее инфекционных заболеваний илиреактивация полиомавирусной инфекции из латентного состояния,приводящая к развитию полиомавирусной нефропатии, особенноассоциированной с ВК вирусом, или мультифокальнойлейкоэнцефалопатии, ассоциированной с JC вирусом. Сообщалось оразвитии тяжелых инфекционных поражений, в ряде случаев с легальнымисходом.

Лимфопролиферативиые заболевания и злокачественныеновообразования

У пациентов, получающих иммуносупрессивное лечение циклоспориномили комбинированную терапию, включающую циклоспорин, увеличиваетсяриск развития лимфом, лимфопролиферативных заболеваний излокачественных новообразований, особенно со стороны кожи. Частотаразвития злокачественных новообразований возрастает при увеличенииинтенсивности и длительности иммуносупрессивной терапии.Приведенные ниже данные суммируют информацию о ИЯ,зарегистрированных в ходе клинических исследований, а также данныепо профилю безопасности препарата, полученные в ходе его примененияв клинической практике. НЯ сгруппированы в соответствии склассификацией органов и систем органов MedDRA. перечислены впорядке уменьшения их значимости. Критерии оценки частотывозникновения нежелательных реакций: «очень часто» (≥1/10), «часто»(≥1/100 —

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: часто -лейкопения; нечасто — анемия, тромбоцитопения; редко -тромботическая микроангиопатия (в том числе тромботическаятромбоцитопеническая пурпура, гемолитикоуремический синдром).

Нарушения со стороны обмена веществ и питания: очень частогиперлипидемия; часто — анорексия, гиперурикемия, гиперкалиемия,гипомагниемия; редко гипергликемия.

Нарушения со стороны нервной системы: очень часто — тремор,головная боль, в том числе мигрень; часто — парестезии; нечасто -признаки энцефалопатии, в том числе развитие синдрома обратимойзадней энцефалопатии (ЗОЭ) с такими проявлениями как судороги,спутанность сознания, дезориентация, замедленность реакций,возбуждение, бессонница, нарушение зрения, корковая слепота, кома,парез, мозжечковая атаксия; редко — моторная полинейропатия: оченьредко — отек диска зрительного нерва (включая сосок зрительногонерва) с возможным нарушением зрения в результате доброкачественнойвнутричерепной гипертензии.

Нарушения со стороны сосудов: очень часто — повышениеартериального давления (15-40%); часто — приливы.

Нарушения со стороны пищеварительной системы: очень часто -уменьшение аппетита, тошнота, рвота, дискомфорт в животе, диарея,гиперплазия десен; часто — пептическая язва.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: очень частогепатотоксичность; редко — панкреатит.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто -гипертрихоз; часто — акне, сыпь; нечасто — кожные аллергическиереакции.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани:часто — мышечные спазмы, миалгия; редко — мышечная слабость,миопатия; частота неизвестна — боль в нижних конечностях.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: очень часто -нарушение функции почек (частота данного НЯ 10-50% в зависимости отпоказания).

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы: редко -менструальные боли, гинекомастия.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто -усталость, лихорадка, отек; нечасто — увеличение массы тела.

В постмаркетинговом периоде отмечены случаи гепатотоксическоговоздействия циклоспорина, включая холестаз, желтуху, гепатит ипеченочную недостаточность. Как правило, эти пациенты имелисопутствующие заболевания, предрасполагающие состояния, другиефакторы риска, включая инфекционные осложнения, или получалициклоспорин одновременно с другими препаратами, обладающимигепатотоксическим действием. Некоторые случаи, в основном упациентов после трансплантации, имели легальный исход.

Боль в нижних конечностях

При применении циклоспорина получены отдельные сообщения ослучаях развития боли в нижних конечностях, которая является однимиз составляющих болевого синдрома, связанного с применениемингибиторов кальциневрина (calcineurin-inhibilor induced painsyndrome — CIPS), описанного в литературных источниках.

Взаимодействие с лекарственными средствами

Комбинации с циклоспорином, не рекомендуемые к применению

Во время лечения циклоспорином вакцинация может быть менееэффективной. Необходимо избегать применения живых аттенуированныхвакцин.

Комбинации с циклоспорином, требующие осторожности

Следует соблюдать осторожность при применении циклоспоринавместе с калийсберегающими препаратами (калийсберегающимидиуретиками, ингибиторами АПФ, антагонистами рецепторовангиотензина II) или препаратами, содержащими калий, так при иходновременном применении с циклоспорином возможно развитиевыраженной гиперкалиемии.

При одновременном применении циклоспорина и лерканидипинаотмечается увеличение AUC лерканидипина в 3 раза и увеличение AUCциклоспорина на 21%. Следует соблюдать осторожность приодновременном применении циклоспорина и лерканидипина.

Следует соблюдать осторожность при применении препаратаСандиммун Неорал с метотрексатом у пациентов с ревматоиднымартритом в связи с риском увеличения суммарнойнефротоксичности.

Препараты, уменьшающие или увеличивающие концентрациюциклоспорина

Различные препараты могут увеличивать или уменьшать концентрациюциклоспорина в плазме крови или цельной крови, обычно за счетингибирования или индукции ферментов печени, принимающих участие вметаболизме циклоспорина, в частности изофермента CYP3A4.

При применении циклоспорина с препаратами, уменьшающими илиувеличивающими его биодоступность у пациентов после трансплантации,необходимо проводить частое определение концентрации циклоспорина вплазме крови и при необходимости, корректировать дозу циклоспорина,особенно на начальном этапе одновременной терапии или в период еёотмены.

У пациентов, получающих циклоспорин по показаниям, не связаннымс трансплантацией, контроль концентрации циклоспорина в плазмекрови не имеет существенного значения, поскольку для пациентовданной категории взаимосвязь концентрации препарата в крови иклинических эффектов четко не доказана. При применении циклоспоринавместе с препаратами, увеличивающими его концентрацию в плазмекрови, частый контроль функции почек и наблюдение за побочнымиэффектами циклоспорина имеют более важное значение, чем определениеконцентрации циклоспорина в плазме крови.

Препараты, уменьшающие концентрацию циклоспорина в плазме крови:барбитураты, карбамазепин, окскарбазепин, фенитоин, нафциллин,сульфадимидин при его внутривенном (в/в) введении, орлистат,триметоприм при его в/в введении, рифампицин, октреотид, пробукол,препараты, содержащие Зверобой Продырявленный (Hypericumperforatum), тиклопидин, сульфинпиразон, тербинафин, бозентан.

Препараты, увеличивающие концентрацию циклоспорина в плазмекрови: хлорохин, ряд антибиотиков-макролидов (например,эритромицин, азитромицин и кларитромицин), противогрибковыепрепараты (включая кетоконазол, и, в меньшей степени, флуконазол,итраконазол. вориконазол), дилтиазем, никардипин, верапамил,метоклопрамид, пероральные контрацептивы, даназол, метилпреднизолон(высокие дозы), аллопуринол. амиодарон; холевая кислота и еепроизводные, ингибиторы протеазы ВИЧ. иматиниб, колхицин,нефазодон.

Пищевое взаимодействие

Имеются сообщения о том, что грейпфрутовый сок увеличиваетбиодоступность циклоспорина.

Препараты, которые могут усиливать нефротоксическое действиециклоспорина

При одновременном применении циклоспорина с препаратами, которыемогут усиливать его нефротоксическое действие, необходимопроведение тщательного контроля функции почек (в частности,определение концентрации креатинина в плазме крови).

При выраженном нарушении функции почек следует уменьшить дозупрепарата или сменить схему терапии.

Следует соблюдать осторожность при одновременном применениипрепарата Сандиммун Неорал с препаратами, обладающиминефротоксическим действием: аминогликозидами (включая гентамицин,тобрамицип), амфотерицином В, ципрофлоксацином, маннитолом,мелфаланом, ко-тримоксазолом (триметоприм + сульфаметоксазол),ванкомицином, нестероидными противовоспалительными препаратами(включая диклофенак, индометацин, напроксен, сулиндак), блокаторамиН2-гистаминовых рецепторов (включая циметидин, ранитидин),метотрексатом с такролимусом, т.к. это может приводить к повышениюриска развития нефротоксичности. Одновременное применениедиклофенака и циклоспорина может значительно увеличиватьбиодоступность первого, с возможным развитием обратимого нарушенияфункции почек. Увеличение биодоступности диклофенака, вероятнеевсего, связано с замедлением его метаболизма при «первомпрохождении» через печень. При одновременном применениинестероидных противовоспалительных препаратов с менее выраженнымэффектом «первого прохождения” (например, ацетилсалициловойкислоты) с циклоспорином, увеличения их биодоступности неожидается. Нестероидные противовоспалительные препараты свыраженным эффектом «первого прохождения» через печень (например,диклофенак) следует применять в меньших дозах, чем у пациентов, неполучающих циклоспорин.

Имеются отдельные сообщения о развитии существенного, пообратимого нарушения функции почек (с соответствующим увеличениемконцентрации креатинина в плазме крови) у пациентов послетрансплантации, при одновременном применении циклоспорина спроизводными фиброевой кислоты (например, безафибрат, фенофибрат),поэтому у пациентов этой категории необходимо контролироватьфункцию почек. В случае развития выраженных нарушений функции почекодновременное применение вышеуказанных лекарственных средствследует прекратить.

Взаимодействия, приводящие к развитию гиперплазии десен

Одновременное применение нифедипина и циклоспорина можетприводить к развитию более выраженной гиперплазии десен, чем нафоне монотерапии циклоспорином. У пациентов с гиперплазией десен,получающих терапию циклоспорином, следует избегать одновременногоприменения нифедипина.

Комбинации, увеличивающие концентрацию других препаратов

Поскольку циклоспорин является ингибитором изофермента CYP3A4 имембранного переносчика Р-гликопротеина, возможно увеличениеплазменной концентрации препаратов, являющихся субстратамиизофермента CYP3A4 и/или Р-гликопротеина, при их одновременномприменении с циклоспорином.

Циклоспорин может замедлять клиренс дигоксина, колхицина,преднизолона. ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статины), этопозида,алискирена, бозентана или дабигатрана.

Сообщалось о нескольких случаях развития тяжелой гликозиднойинтоксикации в течение нескольких дней после начала леченияциклоспорином у пациентов, принимающих дигоксин. Также имеютсясообщения о том, что циклоспорин может усиливать токсическиеэффекты колхицина, например, развитие миопатии или нейропатии,особенно у пациентов с нарушением функции почек. При одновременномприменении циклоспорина с дигоксином или колхицином необходимотщательное клиническое наблюдение для своевременного выявлениятоксических эффектов этих препаратов и для решения вопроса обуменьшении дозы или отмене лечения.

При применении циклоспорина в клинической практике, а также излитературных источников сообщалось о случаях развития мышечнойтоксичности, включая мышечные боли, слабость, миозит и рабдомиолизна фоне одновременного применения циклоспорина с ловастатином,симвастатином. аторвастатином, правастатином и. в редких случаях, сфлувастатином. При необходимости применения вышеуказанныхлекарственных средств одновременно с циклоспорином необходимоуменьшение их дозы. Терапию статинами следует временно прекратитьили отменить у пациентов с симптомами миопатии, а также упациентов, с факторами риска развития нарушения функции почектяжелой степени, включая почечную недостаточность, вторичную поотношению к рабдомиолизу.

При необходимости одновременного применения циклоспорина идигоксина. колхицина или ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы следуеттщательно наблюдать пациентов с целью ранней диагностикитоксических эффектов указанных препаратов с последующим уменьшениемих дозы или полной отменой терапии.

Увеличение концентрации креатинина наблюдалось в исследованияходновременного применения эверолимуса или сиролимуса с высокимидозами циклоспорина в форме микроэмульсии. Этот эффект частоявляется обратимым при уменьшении дозы циклоспорина. Эверолимус исиролимус оказывают незначительное воздействие нафармакокинетические параметры циклоспорина. Одновременноеприменение циклоспорина с эверолимусом или сиролимусом приводит ксущественному увеличению концентрации последних в плазме крови.

Следует соблюдать осторожность при применении циклоспорина скалийсберегающими препаратами (калийсберегающими диуретиками,ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (АПФ). антагонистамирецепторов ангиотензина II) или препаратами калия, так как приодновременном применении циклоспорина с вышеуказанными препаратамивозможно развитие выраженной гиперкалиемии.

При одновременном применении циклоспорина и репаглинида возможноувеличение концентрации в плазме крови последнего и увеличениериска развития гипогликемии.

У пациентов, получающих циклоспорин с бозентаном, возможноувеличение концентрации последнего в плазме крови.

При одновременном применении циклоспорина и алискиренаотмечалось увеличение Смах и AUC алискирена в 2.5 и 5 разсоответственно. Изменения Смах циклоспорина не отмечалось. В связис этим рекомендуется соблюдать осторожность при одновременномприменении циклоспорина и алискирена.

При одновременном применении дабигатрана и циклоспоринаувеличивается концентрация первого в плазме крови в результатеспособности циклоспорина оказывать ингибирующее влияние наР-гликопротеин. Поскольку дабигатран обладает узким терапевтическиминдексом, увеличение его концентрации в плазме крови можетприводить к увеличению риска развития кровотечений.

При одновременном продолжительном применении амбризентана ициклоспорина возможно увеличение концентрации обоих препаратов вплазме крови.

У пациентов с онкологическими заболеваниями при одновременномприменении препарата в высоких дозах с антибиотикамиантрациклинового ряда (например, доксорубицин, митоксантрон,даунорубицин) отмечалось увеличение их концентрации в плазме кровипри внутривенном введении.

Если нельзя избежать одновременного применения циклоспорина ипрепаратов, способных взаимодействовать с ним, необходимо соблюдатьследующие рекомендации

При одновременном применении циклоспорина с препаратом,обладающим нефротоксическим действием, необходимо проведениетщательного контроля функции почек (в частности, определениеконцентрации креатинина в плазме крови). При выявлении выраженногонарушения функции почек дозу одновременно применяемого препаратаследует уменьшить или рассмотреть возможность альтернативноголечения.

Вероятность развития лекарственных взаимодействий возрастает упожилых пациентов.

Способ применения и дозы

Препарат применяют внутрь, вне зависимости от приема пищи.Суточную дозу препарата Сандиммун Неорал всегда следует делить на 2приема: утром и вечером.

Приведенные ниже диапазоны доз для приема внутрь следуетрассматривать лишь как рекомендации. Следует проводить общепринятыйконтроль концентрации циклоспорина в крови, с возможным применениемрадиоиммунологического метода, основанного на использованиимоноклональных антител. На основании полученных результатовопределяют величину дозы, необходимую для достижения нужнойконцентрации циклоспорина в плазме крови у различных пациентов.

При неэффективности терапии препаратом Сандиммун Неорал в формекапсул в 2 приема в одинаковых дозах утром и вечером (особенно упациентов с низкой массой тела) возможно:

• применение разных доз препарата утром и вечером;
• применение раствора для приема внутрь.

У пациентов, получающих циклоспорин по показаниям, не связаннымс трансплантацией, контроль концентрации циклоспорина в плазмекрови не имеет существенного значения. Исключение составляют случаирецидива заболевания на фоне терапии циклоспорином, которые могутбыть связаны со снижением концентрации циклоспорина в плазме кровив результате нарушения приверженности к лечению с нарушениемвсасывания в желудочно-кишечном тракте или с фармакокинетическимвзаимодействием.

Трансплантация

Трансплантация солидных органов

Лечение препаратом Сандиммун Неорал следует начинать за 12 часовдо трансплантации в дозе от 10 до 15 мг/кг/сут, разделенной на 2приема. 13 течение 1-2 недель после операции препарат применяютежедневно в той же дозе, после чего дозу постепенно снижают подконтролем концентрации циклоспорина в крови до достиженияподдерживающей дозы, 2-6 мг/кг/сут, разделенной на 2 приема.

В случае применения препарата Сандиммун Неорал в составе схемкомбинированной терапии с другими иммунодепрессантами (например, сглюкокортикостероидами в составе трехкомпонентной иличетырехкомпонентной терапии) его доза может быть уменьшена(например, 3-6 мг/кг/сут в 2 приема).

Трансплантация костного мозга

Начальную дозу следует принимать в день, предшествующийтрансплантации. Терапию препаратом рекомендуется начинать в дозе12,5-15 мг/кг/сут в 2 приема. Поддерживающую терапию проводят втечение не менее 3 месяцев (предпочтительно 6 месяцев), после чегодозу постепенно снижают до полной отмены препарата в течение 1 годапосле трансплантации. Пациентам с заболеваниями пищеварительнойсистемы, сопровождающимися снижением всасывания, могутпотребоваться более высокие дозы препарата Сандиммун Неорал илиприменение циклоспорина в виде внутривенных инфузий.

После прекращения применения препарата Сандиммун Неорал унекоторых пациентов может развиваться болезнь «трансплантат противхозяина» (БТПХ), которая обычно регрессирует после возобновлениятерапии. В таких случаях следует применять препарат в начальнойнагрузочной дозе 10-12,5 мг/кг/сут и в дальнейшем продолжитьтерапию препаратом в поддерживающей дозе, ранее расцененной какудовлетворительная. Для лечения этого состояния при его хроническомтечении в слабо выраженной форме следует применять препаратСандиммун Неорал в низких дозах.

Показания, не связанные с трансплантацией

При применении препарата Сандиммун Неорал по любому изпоказаний, не связанных с трансплантацией, следует соблюдатьнижеперечисленные общие правила.

До начала терапии необходимо по меньшей мере двукратноопределить исходную концентрацию креатинина в плазме крови, а такжерегулярно контролировать функцию почек.

Общая суточная доза не должна превышать 5 мг/кг. за исключениемобщей суточной дозы у пациентов с эндогенным увеитом, угрожающимзрению, и у детей с нефротическим синдромом.

Для поддерживающей терапии должна быть индивидуально подобрананаименьшая эффективная и хорошо переносимая доза препарата.