Цимевен 500мг 1 шт. лиофилизат для приготовления раствора для инфузий

Описание

Инструкция по применению Цимевен 500мг 1 шт. лиофилизат для приготовления раствора для инфузий

Состав, форма выпуска и упаковка

Лиофилизат — 1 фл.:

• Активное вещество: Ганцикловир — 500 мг (в виде ганцикловиранатрия — 543 мг).

По 500 мг ганцикловира во флакон из бесцветного стеклагидролитического класса I (ЕФ) вместимостью 10 мл, укупоренныйкрышкой из бутилкаучука, ламинированного фторполимером, обжатыйалюминиевым колпачком и закрытый пластмассовой крышкой. Каждыйфлакон вместе с инструкцией по применению помещают в картоннуюпачку.

Описание лекарственной формы

Пористая масса, уплотненная в таблетку, иногда в виде отдельныхчастей таблетки, белого или почти белого цвета.

Восстановленный раствор — прозрачная или слегка опалесцирующая,бесцветная или со слегка желтоватым оттенком жидкость.

Фармакотерапевтическая группа

Противовирусное средство.

Фармакокинетика

Фармакокинетика ганцикловира носит линейный характер послевнутривенного введения в дозах от 1.6 до 5.0 мг/кг. Послевнутривенной (в/в) инфузии ганцикловира в дозе 5 мг/кг в течение 1часа взрослым пациентам с трансплантатом печени системнаяэкспозиция (площадь под кривой «концентрация-время» (AUCo-∞)) всреднем составила 50.6 мкг.ч/мл. Максимальная концентрацияпрепарата в плазме (Сmах) в среднем составила 12.2 мкг/мл.

Распределение

Объем распределения ганцикловира после внутривенного введениякоррелирует с массой тела и в равновесном состоянии составляет0.54-0.87 л/кг. Ганцикловир проникает в спинномозговую жидкость ичерез плацентарный барьер. Связь с белками плазмы — 1-2% приконцентрациях ганцикловира 0.5 и 51 мкг/мл.

Метаболизм

Значимого метаболизма ганцикловира не происходит.

Выведение

Основной путь выведения ганцикловира — почечная экскрециянеизмененного препарата путем клубочковой фильтрации и канальцевойсекреции. У пациентов с нормальной функцией почек более 90% отвнутривенно введенной дозы ганцикловира обнаруживается в моче внеизмененном виде в течение 24 часов. У пациентов с нормальнойфункцией почек системный клиренс находится в диапазоне от 2.64±0.38до 4.52±2.79 мл/мин/кг, а почечный клиренс — от 2.57±0.69 до3.48±0.68 мл/мин/кг, что соответствует 90-101% введенногоганцикловира. Период полувыведения у пациентов с нормальнойфункцией почек колеблется от 2.73± 1.29 до 3.98±1.78 часа.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пожилые пациенты

Фармакокинетические исследования ганцикловира у пациентов старше65 лет не проводились. Однако, поскольку ганцикловирпреимущественно выводится почками, а почечный клиренс с возрастомснижается, у пожилых людей можно ожидать уменьшения общего клиренсаи увеличения периода полувыведения ганцикловира.

Нарушение функции почек

Общий клиренс ганцикловира линейно коррелирует с клиренсомкреатинина. У пациентов с легким, умеренным и тяжелым нарушениемфункции почек отмечался средний системный клиренс 2.1, 1.0 и 0.3мл/мин/кг. У пациентов с нарушением функции почек периодполувыведения ганцикловира увеличен. У пациентов с тяжелымнарушением функции почек наблюдалось увеличение периодаполувыведения в 10 раз.

Гемодиализ

Концентрация ганцикловира в плазме снижается приблизительно на50% в течение 4- часового сеанса гемодиализа. При использованиипрерывистой схемы гемодиализа показатели клиренса ганцикловирасоставляют от 42 до 92 мл/мин, период полувыведения препарата вовремя диализа — 3.3-4.5 часа. При непрерывном диализе клиренсганцикловира был ниже (4.0-29.6 мл/мин), но в период до следующегоприема препарата из организма удалялся больший процент принятойдозы. При прерывистом гемодиализе фракция ганцикловира, удаленногоза один сеанс гемодиализа, составляет от 50% до 63%.

Нарушение функции печени

Фармакокинетические исследования у пациентов с нарушениемфункции печени, получающих ганцикловир, не проводились; данные опопуляционной фармакокинетике отсутствуют. Поскольку ганцикловирвыводится почками, не ожидается, что нарушение функции печени будетоказывать влияние на его фармакокинетику.

Фармакодинамика

Механизм действия

Ганцикловир представляет собой синтетический аналог2′-дезоксигуанозина, который подавляет размножение вирусов герпесакак in vitro, так и in vivo. Активен в отношении цитомегаловирусачеловека (ЦМВ), вирусов простого герпеса 1-ого и 2-ого типа (Herpessimplex 1 и 2), вируса герпеса человека 6, 7 и 8 типа, вирусаЭпштейна-Барр, вируса ветряной оспы (Varicella zoster) и вирусагепатита В. Однако клинические исследования ограничивались оценкойэффективности препарата у пациентов, инфицированныхцитомегаловирусом.

В ЦМВ-инфицированных клетках ганцикловир вначале фосфорилируетсяпод действием вирусной протеинкиназы (UL97) с образованиемганцикловирмонофосфата. Дальнейшее фосфорилирование происходит поддействием нескольких клеточных киназ, в результате чего образуетсяганцикловиртрифосфат, который затем подвергается медленномувнутриклеточному метаболизму. Показано, что этот метаболизмпроисходит в клетках, инфицированных ЦМВ человека и вирусомпростого герпеса, при этом после исчезновения ганцикловира извнеклеточной жидкости период внутриклеточного полувыведенияпрепарата составляет, соответственно, 18 и 6-24 часа. Посколькуфосфорилирование ганцикловира в большей степени зависит от действиявирусной киназы, оно происходит преимущественно в инфицированныхклетках.

Вирусостатическое действие ганцикловира обусловлено подавлениемсинтеза вирусной ДНК путем: (1) конкурентного ингибированиявстраивания дезоксигуанозинтрифосфата в ДНК под действиемДНК-полимеразы; (2) включения ганцикловиртрифосфата в вирусную ДНК,приводящего к прекращению удлинения вирусной ДНК или оченьограниченному ее удлинению. Типичная минимальная концентрацияпрепарата в крови, вызывающая ингибирующий противовирусный эффект вотношении ЦМВ, равный 50% от максимального (IC50), определенная invitro, находится в диапазоне от 0.08 мкМ (0.02 мкг/мл) до 14 мкМ(3.5 мкг/мл).

Вирусная резистентность

Вирусы, устойчивые к ганцикловиру, могут появиться последлительного применения ганцикловира или валганцикловира за счетряда мутаций в гене вирусной киназы (UL97), ответственной замонофосфорилирование ганцикловира, или в гене вирусной полимеразы(UL54). Мутации в UL97 возникают раньше и чаще, чем мутации в UL54.Вирус, содержащий мутации в гене UL97, устойчив к монотерапииганцикловиром. При этом наиболее частыми заменами, связанными срезистентностью к ганцикловиру, были M460V/I, H520Q, C592G, A594V,L595S, C603W. Мутации в гене UL54 могут вызывать перекрестнуюрезистентность к другим противовирусным препаратам, воздействующимна вирусную полимеразу, и наоборот. Аминокислотные замены в UL54,приводящие к перекрестной резистентности к ганцикловиру ицидофовиру, как правило, расположены в пределах экзонуклеазныхдоменов и области V, однако аминокислотные замены, приводящие кперекрестной резистентности к фоскарнету, могут располагаться вразных областях, но концентрируются в регионах II (кодон 696-742) иIII (кодон 805-845) и между ними. Возможность вируснойрезистентности следует рассматривать у пациентов, у которыхнеоднократно отмечен неудовлетворительный клинический ответ илипродолжающееся выделение вируса во время терапии.

Показания к применению

У взрослых и детей с 12 лет для лечения цитомегаловируснойинфекции (ЦМВ) у пациентов с иммунодефицитом; для профилактики ЦМВзаболеваний у пациентов с медикаментозной иммуносупрессией(например, после трансплантации органов или химиотерапии по поводузлокачественного новообразования).

Противопоказания к применению

Гиперчувствительность к ганцикловиру, валганцикловиру или любомудругому компоненту препарата.

Абсолютное число нейтрофилов меньше 500 клеток в 1 мкл или числотромбоцитов меньше 25000 клеток в 1 мкл или уровень гемоглобинаменьше 8 г/дл.

Детский возраст до 12 лет.

Период грудного вскармливания.

С осторожностью:

Нарушение функции почек.

Гиперчувствительность к ацикловиру или пенцикловиру (или к ихпролекарствам валацикловиру или фамцикловиру соответственно) ванамнезе, поскольку из-за сходства химической структурыганцикловира, ацикловира и пенцикловира между этими препаратамивозможны реакции перекрестной гиперчувствительности.

Гематологическая цитопения (в том числе вызванная лекарственнымисредствами) в анамнезе.

При проведении лучевой терапии.

Беременность и лактация

Фертильность

Ганцикловир нарушал фертильность в исследованиях у животных.

В ходе клинического исследования у пациентов, получавшихвалганцикловир (пролекарство ганцикловира) для профилактикиЦМВ-инфекции на протяжении 200 дней после трансплантации почки,отмечалось угнетение сперматогенеза (по сравнению с контрольнойгруппой, не получающей лечения). По прошествии примерно 6-тимесяцев после прекращения терапии средняя плотность спермы упролеченных пациентов была сопоставима с таковой у контрольнойгруппы пациентов, не получающих терапию. При этом у всехпролеченных пациентов с нормальной плотностью спермы и у 8 из 13пациентов со сниженной плотностью спермы на исходном уровне послепрекращения лечения отмечалась нормальная плотность спермы. В ходепоследующего наблюдения в контрольной группе у всех пациентов снормальной плотностью спермы и у 2 из 4 пациентов со сниженнойплотностью спермы на исходном уровне после прекращения леченияотмечалась нормальная плотность спермы.

Контрацепция у мужчин и женщин

Вследствие возможной тератогенности ганцикловира и еготоксичности в отношении репродуктивной системы женщинам сдетородным потенциалом следует рекомендовать использованиеэффективных методов контрацепции во время лечения и в течение неменее 30 дней после его окончания.

Пациентам мужского пола следует рекомендовать использованиебарьерного метода контрацепции во время лечения ганцикловиром и неменее 90 дней после его окончания, за исключением случаевотсутствия риска беременности у партнерши.

Беременность

Безопасность применения ганцикловира у беременных женщин неустановлена; ганцикловир хорошо проникает через плаценту.

В исследованиях на животных применение ганцикловираассоциировалось с тератогенностью и токсичностью в отношениирепродуктивной системы.

Таким образом, беременным женщинам не следует назначатьганцикловир, за исключением тех случаев, когда клиническаянеобходимость терапии матери превышает возможный тератогенный рискдля плода.

Безопасность применения препарата Цимевен* в ходе родов иродоразрешения не изучалась.

Грудное вскармливание

Не установлено проникает ли ганцикловир в грудное молоко, однаконельзя исключить, что ганцикловир будет выводиться с молоком ивызывать тяжелые нежелательные реакции у грудного ребенка.Ганцикловир проникает в молоко лактирующих крыс. При примененииганцикловира грудное вскармливание следует прекратить.

Побочные действия

Пролекарством ганцикловира является валганцикловир,соответственно при применении ганцикловира можно ожидать тех жепобочных реакций, что и при применении валганцикловира.Нежелательные реакции, ранее отмечавшиеся при примененииганцикловира внутрь (ганцикловир для перорального приема более недоступен), могут так же наблюдаться у пациентов, получающихганцикловир внутривенно. Таким образом, в список нежелательныхреакций (см. ниже) включены реакции, отмечавшиеся при в/в введенииили пероральном приеме ганцикловира, а также при применениивалганцикловира. У пациентов, получающих терапиюганцикловиром/валганцикловиром, наиболее серьезными и частовстречающимися нежелательными реакциями являются гематологическиенарушения, а именно: нейтропения, анемия и тромбоцитопения.

Другие нежелательные реакции описаны ниже.

Частоты нежелательных реакций, указанные ниже, получены из общейпопуляции пациентов с ВИЧ, получавших поддерживающую терапиюганцикловиром или валганцикловиром, за исключением частотанафилактических реакций, агранулоцитоза и гранулоцитопении (данныеполучены при пострегистрационном применении). Общий профильбезопасности ганцикловира/валганцикловира был сопоставим упациентов с ВИЧ и пациентов после трансплантации, за исключениемявления отслойки сетчатки, которое наблюдалось только у пациентов сВИЧ в сочетании с ЦМВ-ретинитом. Тем не менее, наблюдались отличияв частоте развития некоторых нежелательных реакций. Применениеганцикловира в/в ассоциировалось с более низким риском развитиядиареи по сравнению с валганцикловиром. У пациентов с ВИЧ чащеотмечались лихорадка, грибковые инфекции, депрессия, тяжелаянейтропения (АЧН

Нежелательные реакции перечислены в соответствии с классамисистем органов, указанных в медицинском словаре для регуляторнойдеятельности (MedDRA), с использованием следующих категорий частот:очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до

Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто -кандидозы, включая кандидоз полости рта, инфекции верхнихдыхательных путей; часто — сепсис, грипп, инфекции мочевыводящихпутей, воспаление подкожной клетчатки.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто- нейтропения, анемия; часто — тромбоцитопения, лейкопения,панцитопения; нечасто — недостаточность костного мозга; редко -апластическая анемия, агранулоцитоз*, гранулоцитопения*.

Нарушения со стороны иммунной системы: часто -гиперчувствительность, редко — анафилактическая реакция*.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания: очень часто -снижение аппетита; часто — снижение массы тела.

Нарушения психики: часто — депрессия, состояние спутанностисознания, тревога; нечасто — возбуждение, психотическоерасстройство, расстройства мышления, галлюцинации.

Нарушения со стороны нервной системы: очень часто — головнаяболь; часто — бессонница, периферическая нейропатия,головокружение, парестезия, гипестезия, судороги, дисгевзия(нарушение вкусовых ощущений); нечасто — тремор.

Нарушения со стороны органа зрения: часто — нарушение зрения,отслойка сетчатки, плавающие помутнения стекловидного тела, боль вглазах, конъюнктивит, макулярный отек.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: часто- боль в ухе; нечасто — глухота.

Нарушения со стороны сердца: нечасто — аритмия.

Нарушения со стороны сосудов: часто — гипотензия.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клеткии средостения: очень часто — кашель, одышка.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто -диарея, тошнота, рвота, боль в животе; часто — диспепсия,метеоризм, боль в верхней части живота, запор, язвы в полости рта,дисфагия, вздутие живота, панкреатит.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: часто -повышение активности щелочной фосфатазы в крови, нарушение функциипечени, повышение активности аспартатаминотрансферазы, повышениеактивности аланинаминотрансферазы.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто -дерматит; часто — ночная потливость, зуд, сыпь, алопеция; нечасто -сухость кожи, крапивница.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани:часто — боль в спине, миалгия, артралгия, мышечные спазмы.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: часто -нарушение функции почек, снижение клиренса креатинина, повышениеконцентрации креатинина в крови; нечасто — почечнаянедостаточность, гематурия.

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы: нечасто- мужское бесплодие.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто -лихорадка, повышенная утомляемость; часто — реакции в местевведения, боль, озноб, недомогание, астения; нечасто — боль вгруди.

* Показатели частоты для этих нежелательных реакций былиполучены по данным пострегистрационного применения. Категориичастот, не отмеченные данным символом, основаны на частоте,зарегистрированной в клинических исследованиях.

Описание отдельных нежелательных реакций

Нейтропения

Риск развития нейтропении нельзя предсказать исходя из числанейтрофилов до начала лечения. Как правило, нейтропения возникает втечение первой или второй недели начальной терапии и после введениякумулятивной дозы ≤200 мг/кг. Число клеток обычно нормализуется втечение 2-5 дней после прекращения применения препарата илиснижения дозы.

Тяжелая нейтропения

Тяжелая нейтропения чаще наблюдалась у пациентов с ВИЧ (14%),получающих поддерживающую терапию валганцикловиром, пероральным илив/в ганцикловиром, чем у пациентов после трансплантации органов,получающих валганцикловир или пероральный ганцикловир. У пациентов,получающих валганцикловир или пероральный ганцикловир до 100-го дняпосттрансплантационного периода, частота тяжелой нейтропениисоставила 5% и 3%, соответственно, в то время как у пациентов,получающих валганцикловир до 200-го дня посттрансплантационногопериода, частота тяжелой нейтропении составила 10%.

Тромбоцитопения

У пациентов с низким исходным уровнем тромбоцитов (

Судороги

У пациентов, получавших ганцикловир и имипенем/циластатин,отмечались случаи судорог.

Отслойка сетчатки

Случаи отслойки сетчатки отмечались только в клиническихисследованиях у пациентов с ВИЧ, получавших лечение препаратомЦимевен® по поводу ЦМВ ретинита.

Реакции в месте введения

Реакции в месте введения часто наблюдаются у пациентов,получающих ганцикловир. Препарат Цимевен® следует вводить всоответствии с рекомендациями, представленными в разделе «Способприменения и дозы», для снижения риска возникновения местногораздражения тканей.

Взаимодействие с лекарственными средствами

Имипенем/циластатин: у пациентов, одновременно получавшихганцикловир и имипенем/циластатин, наблюдались судороги. Нельзяисключить фармакодинамическое взаимодействие между ганцикловиром иимипенемом/циластатином.

Имипенем/циластатин следует назначать в комбинации с препаратомЦимевен® только в том случае, если возможные преимущества превышаютриск.

Возможные лекарственные взаимодействия

Возможно усиление токсичности при назначении ганцикловираодновременно с другими препаратами, обладающими миелосупрессивнымдействием или нарушающими функцию почек. Эти препараты включаютаналоги нуклеозидов (например, зидовудин, диданозин, ставудин),иммуносупрессанты (например, циклоспорин, такролимус, микофенолатамофетил), противоопухолевые препараты (например, доксорубицин,винкристин, винбластин, гидроксимочевина) и противоинфекционныепрепараты (например, триметоприм/сульфамиды, дапсон, амфотерицин В,флуцитозин, пентамидин). Указанные препараты следует назначатьодновременно с ганцикловиром только в том случае, еслипотенциальные преимущества превышают возможный риск.

Зидовудин: учитывая то, что как ганцикловир, так и зидовудинможет вызывать нейтропению и анемию, а также возможноефармакодинамическое взаимодействие при одновременном примененииданных препаратов, вероятна непереносимость одновременного приемаганцикловира и зидовудина в стандартных рекомендованных дозах унекоторых пациентов.

Диданозин: установлено, что при одновременном применениидиданозина и внутривенном введении ганцикловира концентрациядиданозина в плазме стойко повышается. При внутривенном введенииганцикловира в дозах 5-10 мг/кг в сутки AUC диданозинаувеличивалась на 38-67%, что подтверждает фармакокинетическоевзаимодействие в случае одновременного применения данныхпрепаратов. Пациентов следует тщательно наблюдать на предметтоксичности диданозина (например, возникновение панкреатита).

Пробенецид: при одновременном приеме пробенецида и пероральногоганцикловира наблюдалось статистически значимое уменьшениепочечного клиренса ганцикловира (20%), что приводило кстатистически значимому увеличению его экспозиции (40%). Этиизменения объясняются конкуренцией за канальцевую секрецию. Следуеттщательно наблюдать за состоянием пациентов, принимающих пробенециди препарат Цимевен®, из- за возможного появления симптомовтоксичности ганцикловира.

Способ применения и дозы

Препарат Цимевен® следует растворять и разводить под наблюдениеммедицинского специалиста и вводить путем внутривенной инфузии.

Внимание! Препарат Цимевен® вводят только внутривенно капельно втечение 1 часа, предпочтительно через пластиковую канюлю, в вену схорошим кровотоком (внутримышечная или подкожная инъекция можетвызвать сильное раздражение тканей вследствие высокого pH (около11) раствора ганцикловира). Вводить препарат внутривенно быстро илиболюсно нельзя, поскольку избыточные концентрации препаратаЦимевен® в плазме могут усилить его токсичность.

Нельзя превышать рекомендуемую дозу, а также менять режимвведения или скорость инфузии.

Лечение ЦМВ инфекции у взрослых и детей с 12 лет

Пациенты с нормальной функцией почек

Начальная терапия: в/в инфузия в дозе 5 мг/кг в течение 1 часачерез каждые 12 часов (10 мг/кг/сут) на протяжении 14-21 дня.

Поддерживающая терапия может применяться у лиц симмунодефицитами при риске рецидива. По 5 мг/кг путем внутривеннойинфузии в течение 1 часа ежедневно на протяжении 7 дней в неделюили по 6 мг/кг ежедневно на протяжении 5 дней в неделю.Продолжительность поддерживающей терапии должна определятьсяиндивидуально для каждого пациента.

Лечение при прогрессировании заболевания: у любого пациента спрогрессированием ЦМВ инфекции, развившимся в ходе поддерживающейтерапии или после прекращения лечения препаратом Цимевен®, возможнопроведение повторного лечения с применением схемы начальнойтерапии.

Профилактика ЦМВ заболеваний у взрослых и детей с 12 лет

Пациенты с нормальной функцией почек

Профилактика

По 5 мг/кг путем в/в инфузии в течение 1 часа ежедневно напротяжении 7 дней в неделю или по 6 мг/кг ежедневно на протяжении 5дней в неделю.

Продолжительность профилактики основывается на оценке риска ЦМВинфекции и должна определяться индивидуально для каждогопациента.

Превентивная терапия

Начальная терапия: в/в инфузия в дозе 5 мг/кг в течение 1 часачерез каждые 12 часов (10 мг/кг/сут) на протяжении 7-14 дней.

Поддерживающая терапия: по 5 мг/кг путем внутривенной инфузии втечение 1 часа ежедневно на протяжении 7 дней в неделю или по 6мг/кг ежедневно на протяжении 5 дней в неделю.

Продолжительность поддерживающей терапии основывается на оценкериска развития ЦМВ инфекции и должна определяться индивидуально длякаждого пациента.

Особые указания по дозированию

Пациенты пожилого возраста

У пациентов старше 65 лет исследований не проводилось. Посколькупочечный клиренс с возрастом снижается, пациентам пожилого возрастаганцикловир следует назначать строго с учетом функции почек.

Нарушение функции почек

Дозы следует корригировать, как показано в нижеследующейтаблице.

Расчетный клиренс креатинина можно вычислить по концентрациикреатинина в сыворотке по следующей формуле:

(140 — возраст [лет]) х масса тела [кг]

для мужчин = 72 х 0.011 х концентрация креатинина в сыворотке[мкмоль/л]

для женщин = 0.85 х показатель для мужчин

Таблица 1. Дозы препарата Цимевен® для пациентов с нарушениемфункции почек.