Описание
- Инструкция по применению Цивалган 450мг 60 шт. таблетки покрытые пленочной оболочкой
- Состав, форма выпуска и упаковка
- Описание лекарственной формы
- Фармакотерапевтическая группа
- Фармакокинетика
- Клиническая фармакология
- Показания к применению
- Противопоказания к применению
- Беременность и лактация
- Побочные действия
- Взаимодействие с лекарственными средствами
Инструкция по применению Цивалган 450мг 60 шт. таблетки покрытые пленочной оболочкой
Состав, форма выпуска и упаковка
Таблетки — 1 таб.:
- Активное вещество: валганцикловира гидрохлорид 496.3 мг, чтосоответствует содержанию валганцикловира 450 мг.
- Вспомогательные вещества: повидон — 28.8 мг, винная кислота -21.6 мг, маннитол — 144.5 мг, кросповидон — 14.4 мг, натриястеарилфумарат — 14.4 мг.
- Состав оболочки: ;поливиниловый спирт — 9.2 мг, титана диоксид- 5.58 мг, макрогол 3350 — 4.65 мг, тальк — 3.4 мг, красительжелеза оксид желтый — 0.08 мг, краситель железа оксид красный -0.08 мг, краситель железа оксид черный — 0.01 мг.
10 шт. — упаковки контурные ячейковые (6) — пачки картонные.
60 шт. — флаконы полиэтиленовые (1) — пачки картонные.
60 шт. — банки полиэтиленовые (1) — пачки картонные.
Описание лекарственной формы
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой ;розового цвета,двояковыпуклые, овальные, с риской на одной стороне и тиснением «f»- на другой; на поперечном срезе — ядро от белого до белого сжелтоватым оттенком цвета.
Фармакотерапевтическая группа
Валганцикловир представляет собой L-валиловый эфир(пролекарство) ганцикловира, после приема внутрь быстропревращающийся в ганцикловир под действием кишечных и печеночныхэстераз. Ганцикловир — синтетический аналог 2′-дезоксигуанозина,который подавляет репликацию вирусов герпес-группы in vitro и invivo. К вирусам человека, чувствительным к ганцикловиру, относятцитомегаловирус (ЦМВ), вирусы простого герпеса 1 и 2, вирус герпесачеловека типов 6, 7 и 8, вирус Эпштейна-Барр, вирус ветряной оспы ивирус гепатита В.
В ЦМВ-инфицированных клетках под действием вируснойпротеинкиназы UL97 ганцикловир вначале фосфорилируется собразованием ганцикловирмонофосфата. Дальнейшее фосфорилированиепроисходит под действием клеточных киназ с образованиемганцикловиртрифосфата, который затем подвергается медленномувнутриклеточному метаболизму. После исчезновения ганцикловира извнеклеточной жидкости период внутриклеточного полувыведенияганцикловиртрифосфата в клетках, инфицированных ЦМВ, составляет 18ч; в клетках, инфицированных вирусом простого герпеса — 6-24 ч.Поскольку фосфорилирование ганцикловира в большей степени зависитот действия вирусной киназы, оно происходит преимущественно винфицированных клетках.
Виростатическая активность ганцикловира обусловлена подавлениемсинтеза вирусной ДНК посредством следующих механизмов: (1)конкурентное ингибирование встраивания дезоксигуанозинтрифосфата вДНК под действием вирусной ДНК-полимеразы; (2) включениеганцикловиртрифосфата в вирусную ДНК, что приводит к прекращениюудлинения или очень ограниченному удлинению вирусной ДНК. Согласноисследованиям in vitro, типичная ингибирующая концентрация, котораяподавляет репликацию ЦМВ на 50% (IC50), находится вдиапазоне от 0.08 мкмоль/л (0.02 мкг/мл) до 14 мкмоль/л (3.5мкг/мл).
Клинический противовирусный эффект валганцикловира был доказануменьшением выделения ЦМВ из организма больных синдромомприобретенного иммунодефицита (СПИД) и впервые выявленнымЦМВ-ретинитом с исходного показателя 46% до 7% через 4 неделилечения валганцикловиром.
Эффективность
Лечение ЦМВ-ретинита
Клинические исследования были проведены у пациентов со СПИДом иЦМВ-ретинитом. Валганцикловир продемонстрировал одинаковуюклиническую эффективность в индукционной терапии ЦМВ-ретинита посравнению с в/в ганцикловиром.
Применение валганцикловира позволяет получить такое же системноевоздействие ганцикловира, как при использовании рекомендованных в/вдоз ганцикловира, эффективных при лечении ЦМВ-ретинита. Показано,что AUC ганцикловира коррелирует с промежутком времени допрогрессирования ЦМВ-ретинита.
Профилактика ЦМВ-инфекции
Частота развития ЦМВ-заболевания (ЦМВ-синдром+инвазивнаяинфекция тканей) в течение первых 6 мес после трансплантациисердца, печени, почки у пациентов с высоким риском ЦМВ-инфекции(ЦМВ-позитивный донор (D+)/ЦМВ-негативный реципиент(R-) (D+/R-))составила 12.1% в группе пациентов, получавших валганцикловир (900мг/сут), и 15.2% в группе пациентов, получавших ганцикловир внутрь(1000 мг 3 раза/сут) с 10 по 100 день после трансплантации. Большаячасть случаев пришлась на период после отмены профилактическойтерапии (после 100-го дня посттрансплантационного периода). Приэтом случаи развития ЦМВ-инфекции в группе лечения валганцикловиромпоявлялись позже, чем в группе лечения ганцикловиром. Частотаострого отторжения трансплантата в первые 6 мес составила 29.7% вгруппе пациентов, получавших валганцикловир, и 36% в группепациентов, получавших ганцикловир.
Увеличение продолжительности приема 900 мг валганцикловира до200-го дня после трансплантации почек у пациентов с высоким рискомЦМВ-инфекции (D+/R-) сопровождалось большей эффективностьюпредотвращения ЦМВ-инфекции в первые 12 мес после трансплантации посравнению с приемом 900 мг валганцикловира до 100-го дня послетрансплантации.
Частота выживаемости трансплантата через 12 мес составила 98.1%в группе пациентов, получавших валганцикловир до 100-го дня, и98.2% в группе пациентов, получавших валганцикловир до 200-го дня.Частота острого отторжения трансплантата, подтвержденного биопсией,в первые 12 мес составила 17.2% в группе пациентов, получавшихвалганцикловир до 100-го дня, и 11.0% в группе пациентов,получавших валганцикловир до 200-го дня.
Вирусная резистентность
При длительном приеме валганцикловира может появиться вирус,устойчивый к ганцикловиру. Это может быть обусловлено либоселекцией мутаций гена вирусной киназы (UL97), отвечающей замонофосфорилирование ганцикловира, либо гена вируснойДНК-полимеразы (UL54). Вирус, имеющий только мутацию гена UL97,устойчив только к ганцикловиру, в то время как вирус с мутациямигена UL54 может обладать перекрестной резистентностью к другимпротивовирусным препаратам с аналогичным механизмом действия, инаоборот.
Лечение ЦМВ-ретинита
Генотипирование ЦМВ в полиморфноядерных лейкоцитах показало, чточерез 3, 6, 12 и 18 мес лечения валганцикловиром соответственно в2.2%, 6.5%, 12.8% и 15.3% лейкоцитов выявляются мутации UL97.
Профилактика ЦМВ-инфекции у пациентов после трансплантациисолидных органов
Генотипирование ЦМВ в полиморфноядерных лейкоцитах показало:
1) отсутствие мутаций, обуславливающих резистентность кганцикловиру, в образцах, полученных на 100-ый день (конецпрофилактического приема валганцикловира) у пациентов из группывалганцикловира, и наличие мутаций в образцах, полученных упациентов, принимавших ганцикловир перорально (1.9%);
2) отсутствие мутаций, обуславливающих резистентность, вобразцах, полученных у пациентов, рандомизированных в группувалганцикловира с подозреваемой ЦМВ-инфекцией через 6 мес послетрансплантации, и наличие мутаций у пациентов, получавшихганцикловир перорально, в 6.9%.
Доклинические данные по безопасности
Результаты исследований канцерогенности валганцикловира на мышахсоответствуют положительным результатам таких же исследованийганцикловира. Как и ганцикловир, валганцикловир являетсяпотенциальным канцерогеном.
Валганцикловир и ганцикловир оказывали мутагенное действие вклетках лимфомы мышей и кластогенный эффект в клеткахмлекопитающих. Учитывая быстрое и полное преобразование препарата вганцикловир, дополнительные исследования репродуктивной токсичностис валганцикловиром не проводились. К обоим препаратам относитсяодно и то же предупреждение о возможной репродуктивной токсичности(см. раздел «Особые указания»). У животных ганцикловир нарушаетфертильность и оказывает тератогенный эффект. С учетомэкспериментов на животных, у которых системное воздействиеганцикловира в концентрациях ниже терапевтических вызывалоаспермию, весьма вероятно, что ганцикловир и валганцикловир могутугнетать сперматогенез у человека.
Данные, полученные в модели с использованием плаценты человекаex vivo, показывают, что ганцикловир проникает через плаценту,вероятнее всего, путем простого переноса. В диапазоне концентрацийот 1 до 10 мг/мл переход препарата через плаценту носилненасыщаемый характер и осуществлялся посредством пассивнойдиффузии.
Фармакокинетика
Фармакокинетические характеристики валганцикловира изучались уВИЧ- и ЦМВ-сероположительных пациентов, у пациентов, больных СПИДоми ЦМВ-ретинитом, и после трансплантации солидных органов.
Параметрами, определяющими экспозицию ганцикловира после приемавалганцикловира, являются биодоступность и функция почек.Биодоступность ганцикловира была сходной у всех пациентов,получавших валганцикловир. Системная экспозиция ганцикловира дляреципиентов трансплантата сердца, почки, печени была сходной стаковой после перорального приема валганцикловира в соответствии срежимом дозирования в зависимости от функции почек.
Всасывание
Валганцикловир является пролекарством ганцикловира, хорошовсасывается в ЖКТ, в стенке кишечника и быстро метаболизируется впечени с образованием ганцикловира. Абсолютная биодоступностьганцикловира после приема валганцикловира составляет около 60%.Системная экспозиция валганцикловира невысокая и носиткратковременный характер. AUC24 ;и Сmах;составляют примерно 1% и 3% от таковых ганцикловира,соответственно.
Пропорциональная зависимость AUC ганцикловира от дозы послеприема валганцикловира в дозах от 450 до 2625 мг показана толькодля случая приема препарата после еды. Если валганцикловирпринимают во время еды в рекомендованной дозе 900 мг, возрастаюткак средний показатель AUC24 ;(примерно на 30%), так исредний показатель Сmах ;(примерно на 14%) ганцикловира.Следовательно, валганцикловир рекомендуется принимать во время еды(см. раздел «Режим дозирования»).
Распределение.
Благодаря быстрому метаболизму валганцикловира в ганцикловир,связывание валганцикловира с белками плазмы крови не определяли.Связывание ганцикловира с белками плазмы крови при концентрацияхпрепарата от 0.5 до 51 мкг/мл составляет 1-2%. РавновесныйVd ;ганцикловира после в/в введения составил 0.680±0.161л/кг.
Метаболизм
Валганцикловир быстро гидролизуется с образованием ганцикловира,других метаболитов не выявлено. После однократного приема внутрь1000 мг меченного радиоактивным изотопом ганцикловира показательрадиоактивности ни одного из метаболитов в кале или моче непревышал 1-2%.
Выведение
Основным путем выведения валганцикловира, как и ганцикловира,является клубочковая фильтрация и активная канальцевая секреция. Напочечный клиренс приходится 81.5±22% системного клиренсаганцикловира.
Фармакокинетика у особых групп пациентов
Больные с почечной недостаточностью
Нарушение функции почек приводило к снижению клиренсаганцикловира, образующегося из валганцикловира, с соответствующимувеличением T1/2 ;в терминальной фазе. Следовательно,больным с нарушением функции почек требуется коррекция дозы (см.подраздел «Особые указания по дозированию» раздела «Режимдозирования» и раздел «Особые указания»).
Больные с печеночной недостаточностью
Фармакокинетику валганцикловира изучали у пациентов со стабильнофункционирующим трансплантатом печени в открытом исследовании с 4-хкомпонентным перекрестным дизайном. Абсолютная биодоступностьганцикловира, образующегося из валганцикловира (при однократномприеме препарата в дозе 900 мг после еды), составила примерно 60%,что совпадает с показателем у других групп пациентов. AUC0-24;ганцикловира была сопоставима с таковой после в/в введенияганцикловира в дозе 5 мг/кг пациентам, перенесшим пересадкупечени.
Клиническая фармакология
Противовирусный препарат.
Показания к применению
- Лечение ЦМВ-ретинита у пациентов, больных СПИД;
- профилактика ЦМВ-инфекции после трансплантации солидных органову пациентов из группы риска.
Противопоказания к применению
- Повышенная чувствительность к валганцикловиру, ганцикловиру илилюбому из компонентов препарата. Из-за сходного химическогостроения ацикловира, валацикловира и валганцикловира возможныреакции перекрестной чувствительности к этим препаратами;
- абсолютное число нейтрофилов менее 500 клеток в 1 мкл, числотромбоцитов менее 25 000 клеток в 1 мкл или концентрациягемоглобина ниже 80 г/л (см. раздел «Особые указания»);
- КК менее 10 мл/мин;
- детский возраст до 18 лет.
С осторожностью
Пожилой возраст (эффективность и безопасность неустановлены).
Беременность и лактация
Дополнительные исследования репродуктивной токсичности свалганцикловиром не проводились из-за быстрого и полногопреобразования валганцикловира в ганцикловир. Ганцикловир нарушаетфертильность и оказывает тератогенное действие у животных (см.подраздел «Доклинические данные по безопасности» раздела»Фармакологические свойства»).
Во время лечения валганцикловиром женщинам детородного возрастаследует рекомендовать использовать надежные методы контрацепции,мужчинам рекомендуется использовать барьерный метод контрацепции вовремя лечения и не менее 90 дней после его окончания (см. подраздел»Доклинические данные по безопасности» раздела «Фармакологическиесвойства»).
Безопасность применения валганцикловира при беременности учеловека не установлена. При беременности назначениявалганцикловира следует избегать, за исключением случаев, когдапотенциальный для матери оправдывает возможный риск для плода.
Исследований влияния валганцикловира и ганцикловира на пери- ипостнатальное развитие не проводилось, при этом нельзя исключитьвозможность выделения ганцикловира с грудным молоком и развитиясерьезных побочных реакций у грудного ребенка. Таким образом,решение об отмене препарата или о прекращении грудноговскармливания следует принимать на основании оценки потенциальногоположительного эффекта лечения для кормящей матери и риска длягрудного ребенка.
Применение у детей
Применение препарата детям и подросткам в возрасте до 18 летпротивопоказано.
Побочные действия
Данные клинических исследований
Валганцикловир представляет собой пролекарство ганцикловира,которое после приема внутрь быстро превращается в ганцикловир,поэтому все известные нежелательные эффекты, связанные с приемомганцикловира, являются ожидаемыми для валганцикловира. Всенежелательные явления, зарегистрированные в клиническихисследованиях раньше наблюдались при лечении ганцикловиром.
Лечение ЦМВ-ретинита у больных СПИДом
Профили безопасности валганцикловира и ганцикловира при в/ввведении в течение 28 дней были одинаковыми. Самыми частыминежелательными явлениями были диарея, нейтропения и лихорадка. Упациентов, получавших валганцикловир перорально, чаще отмечалсякандидоз слизистой оболочки полости рта, головная боль и слабость,а при терапии ганцикловиром в/в — тошнота и нежелательные явления вместе инъекции (флебит и тромбофлебит) (см. таблицу 1).
Таблица 1. Доля пациентов с отдельными нежелательными явлениями,возникавшими во время рандомизированной фазы исследования
| Нежелательное явление | Группа пациентов, получавших валганцикловир N=79 | Группа пациентов, получавших ганцикловир в/в N=79 |
| Диарея | 16% | 10% |
| Кандидоз слизистой оболочки полости рта | 11% | 6% |
| Головная боль | 9% | 5% |
| Слабость | 8% | 4% |
| Тошнота | 8% | 14% |
| Флебит и тромбофлебит | — | 6% |
В следующей таблице (см. таблицу 2) представлены нежелательныеявления (вне зависимости от их серьезности и связи с приемомпрепарата) с частотой возникновения ≥5%, полученные в клиническихисследованиях по применению валганцикловира либо у пациентов сЦМВ-ретинитом, либо у пациентов после трансплантации солидныхорганов.
Наиболее частыми нежелательными явлениями (% пациентов) внезависимости от их серьезности и связи с приемом препарата у больныхс ЦМВ-ретинитом являлись: диарея (38%), лихорадка (26%), тошнота(25%), нейтропения (24%) и анемия (22%). Большинство из них былислабо или умеренно выражены.
Наиболее частыми нежелательными реакциями вне зависимости отсерьезности, но по мнению исследователей связанными с приемомпрепарата (отдаленная, вероятная или возможная связь) у больных сЦМВ-ретинитом были: нейтропения (21%), анемия (14%), диарея (13%) итошнота (9%).
Профилактика ЦМВ-инфекции у пациентов после трансплантациисолидных органов
В таблице 2 представлены нежелательные явления (вне зависимостиот их серьезности и связи с приемом препарата) с частотойвозникновения ≥5%, полученные в клинических исследованиях (вплотьдо 28 дней после исследования) у пациентов после трансплантациисолидных органов, получавших валганцикловир или ганцикловирперорально, начиная прием препаратов в течение 10 дней послетрансплантации и продолжая прием по 100-е суткипосттрансплантационного периода.
Наиболее частыми нежелательными явлениями (% пациентов) внезависимости от их серьезности и связи с приемом валганцикловира упациентов после трансплантации солидных органов являлись: диарея(30%), тремор (28%), отторжение трансплантата (24%), тошнота (23%),головная боль (22%), отеки нижних конечностей (21%), запор (20%),боли в спине (20%), бессонница (20%), повышение АД (18%), рвота(16%). Данные явления встречались с такой же частотой и припероральном приеме ганцикловира. Большинство из них были слабо илиумеренно выражены.
Нежелательными явлениями, которые встречались у больных послетрансплантации солидных органов с частотой ≥2% и не были отмечены вгруппе больных с ЦМВ-ретинитом, были: повышение АД (18%),гиперкреатининемия (10%), гиперкалиемия (14%), нарушение функциипечени (9%). Данные явления встречаются с такой же частотой припероральном приеме ганцикловира и могут рассматриваться какпроявление основного заболевания.
Наиболее частыми нежелательными реакциями вне зависимости отсерьезности, но по мнению исследователей связанными с приемомпрепарата (отдаленная, вероятная или возможная связь) у пациентовпосле трансплантации солидных органов (прием по 100-е суткипосттрансплантационного периода), были: лейкопения (9%), диарея(7%), тошнота (6%), нейтропения (5%).
Таблица 2. Доля пациентов с нежелательными явлениями (НЯ),возникавшими у ≥5% с ЦМВ-ретинитом или после трансплантациисолидных органов в клинических исследованиях при терапиивалганцикловиром или ганцикловиром
| Системы организма/описание НЯ | Пациенты с ЦМВ-ретинитом | Пациенты после трансплантации солидных органов,получавшие лечение по 100-е сутки посттрансплантационногопериода | |
| Валганцикловир (п=370) | Валганцикловир ; (п=244) |
Ганцикловир перорально (п=126) |
|
| % | % | % | |
| Со стороны пищеварительной системы | |||
| Диарея | 38 | 30 | 29 |
| Тошнота | 25 | 23 | 23 |
| Рвота | 20 | 16 | 14 |
| Боли в животе | 13 | 14 | 14 |
| Запор | 6 | 20 | 20 |
| Боли в верхних отделах живота | 6 | 9 | 6 |
| Диспепсия | 4 | 12 | 10 |
| Вздутие живота | 2 | 6 | 6 |
| Асцит | — | 9 | 6 |
| Нарушение функции печени | 3 | 9 | 11 |
| Со стороны организма в целом | |||
| Лихорадка | 26 | 13 | 14 |
| Утомляемость | 20 | 13 | 15 |
| Отеки нижних конечностей | 5 | 21 | 16 |
| Боли | 3 | 5 | 7 |
| Отеки | 1 | 11 | 9 |
| Периферические отеки | 1 | 6 | 7 |
| Слабость | 4 | 6 | 6 |
| Со стороны крови и лимфатической системы | |||
| Нейтропения | 24 | 8 | 3 |
| Анемия | 22 | 12 | 15 |
| Тромбоцитопения | 5 | 5 | 5 |
| Лейкопения | 4 | 14 | 7 |
| Инфекционные осложнения | |||
| Кандидоз слизистой оболочки полости рта | 20 | 3 | 3 |
| Фарингит/назофарингит | 12 | 4 | 8 |
| Синусит | 10 | 3 | — |
| Инфекции верхних дыхательных путей | 9 | 7 | 7 |
| Грипп | 9 | — | — |
| Пневмония | 7 | 4 | 2 |
| Бронхит | 6 | — | 1 |
| Пневмоцистная пневмония | 6 | — | — |
| Инфекции мочевыводящих путей | 5 | 11 | 9 |
| Со стороны нервной системы | |||
| Головная боль | 18 | 22 | 27 |
| Бессонница | 14 | 20 | 16 |
| Переферическая нейропатия | 7 | 1 | 1 |
| Парестезии | 6 | 5 | 5 |
| Тремор | 2 | 28 | 25 |
| Головокружение (кроме вертиго) | 9 | 10 | 6 |
| Депрессия | 9 | 7 | 6 |
| Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки | |||
| Дерматит | 18 | 4 | 5 |
| Ночная потливость | 7 | 3 | 4 |
| Зуд | 6 | 7 | 4 |
| Угри | <1 | 4 | 6 |
| Со стороны дыхательной системы | |||
| Кашель | 16 | 6 | 8 |
| Одышка | 9 | 11 | 10 |
| Продуктивный кашель | 5 | 2 | 2 |
| Выделения из носа | 2 | 4 | 6 |
| Плевральный выпот | <1 | 7 | 8 |
| Со стороны органов чувств | |||
| Отслойка сетчатки | 13 | — | — |
| Нечеткое зрение | 6 | 1 | 4 |
| Со стороны опорно-двигательного аппарата | |||
| Боли в спине | 8 | 20 | 15 |
| Артралгия | 6 | 7 | 7 |
| Судороги в мышцах | 2 | 6 | 11 |
| Боли в конечностях | 3 | 5 | 7 |
| Со стороны мочевыделительной системы | |||
| Почечная недостаточность | 1 | 7 | 12 |
| Дизурия | 2 | 7 | 6 |
| Со стороны иммунной системы | |||
| Реакция отторжения трансплантата | — | 24 | 30 |
| Со стороны обмена веществ | |||
| Анорексия | 5 | 3 | — |
| Кахексия | 5 | — | — |
| Снижение аппетита | 8 | 4 | 5 |
| Дегидратация | 6 | 5 | 6 |
| Снижение массы тела | 9 | 3 | 3 |
| Со стороны сердечно-сосудистой системы | |||
| Снижение АД | 1 | 3 | 8 |
| Повышение АД | 3 | 18 | 15 |
| Лабораторные показатели | |||
| Гиперкалиемия | <1 | 14 | 14 |
| Гипокалиемия | 2 | 8 | 8 |
| Гипомагниемия | <1 | 8 | 8 |
| Гипергликемия | 1 | 6 | 7 |
| Гипофосфатемия | <1 | 9 | 6 |
| Гипокальциемия | <1 | 4 | 6 |
| Гиперкреатининемия | 1 | 10 | 14 |
| Послеоперационные осложнения | |||
| Послеоперационные осложнения | 1 | 12 | 8 |
| Боли в послеоперационном периоде | 2 | 13 | 7 |
| Инфицирование послеоперационной раны | 1 | 11 | 6 |
| Увеличение частоты необходимости дренирования | — | 5 | 9 |
| Плохое заживление послеоперационной раны | <1 | 5 | 6 |
Далее перечислены серьезные нежелательные явления, встречавшиесяс частотой менее 5% в трех клинических исследованиях и не указанныевыше.
Со стороны крови и лимфатической системы: ;панцитопения,угнетение функции костного мозга, апластическая анемия;потенциально угрожающие жизни кровотечения, связанные с развитиемтромбоцитопении.
Со стороны мочеполовой системы: ;снижение КК.
Со стороны центральной и периферической нервной системы:;судороги, психотические расстройства, галлюцинации, спутанностьсознания, ажитация.
Со стороны организма в целом: ;реакции гиперчувствительности квалганцикловиру.
Тяжелая нейтропения (абсолютное число нейтрофилов менее 500 в 1мкл) чаще встречается у пациентов с ЦМВ-ретинитом (16%), чем упациентов, получающих валганцикловир (5%) или пероральныйганцикловир (3%) после трансплантации солидных органов (по 100-есутки посттрансплантационного периода). У пациентов, получающих каквалганцикловир, так и ганцикловир перорально после трансплантациисолидных органов, по сравнению с пациентами с ЦМВ-ретинитомнаблюдается более значительное повышение концентрации креатинина всыворотке крови. Нарушение функции почек характерно для пациентов,перенесших трансплантацию солидных органов.
Общий профиль безопасности валганцикловира не меняется приувеличении периода профилактического применения до 200 дней упациентов после пересадки почки из группы риска.
Таблица 3. Изменения лабораторных показателей, сообщавшихся приприеме валганцикловира
| Изменения лабораторных показателей | Пациенты с ЦМВ-ретинитом | Пациенты после трансплантации солидных органов,получавшие лечение по 100-е сутки посттрансплантационногопериода | |
| Валганцикловир (п=370) | Валганцикловир ; (п=244) |
Ганцикловир перорально (п=126) |
|
| % | % | % | |
| Нейтропения (абсолютное число нейтрофилов/мкл) | |||
| <500 | 16 | 5 | 3 |
| 500-<750 | 17 | 3 | 2 |
| 750-<1000 | 17 | 5 | 2 |
| Анемия (гемоглобин г/л) | |||
| <65 | 7 | 1 | 2 |
| 65-<80 | 10 | 5 | 1 |
| 80-<95 | 14 | 31 | 25 |
| Тромбоцитопения (число тромбоцитов/мкл) | |||
| <25 000 | 3 | 0 | 2 |
| 25 000-<50 000 | 5 | 1 | 3 |
| 50 000-<100 000 | 21 | 18 | 21 |
| Концентрация креатинина в сыворотке крови(мг/дл) | |||
| >2.5 | 2 | 14 | 21 |
| >1.5-2.5 | 11 | 45 | 47 |
Опыт применения ганцикловира
Поскольку валганцикловир быстро метаболизируется с образованиемганцикловира, ниже приводятся нежелательные явления, отмеченные прилечении ганцикловиром и не упомянутые выше.
Со стороны пищеварительной системы: ;холангит, дисфагия,отрыжка, эзофагит, недержание кала, метеоризм, гастрит,желудочно-кишечные расстройства, желудочно-кишечное кровотечение,язвенный стоматит, панкреатит, глоссит, гепатит, желтуха.
Со стороны организма в целом: ;астения; бактериальные, грибковыеи вирусные инфекции; недомогание; мукозит; реакцияфотосенсибилизации; дрожь; сепсис.
Со стороны кожи и подкожной жировой клетчатки: ;алопеция,сухость кожи, потливость, крапивница.
Со стороны центральной и периферической нервной системы:;нарушения сна, амнезия, чувство тревоги, атаксия, кома, сухость ворту, эмоциональные расстройства, гиперкинетический синдром,гипертонус, снижение либидо, миоклонические подергивания,нервозность, сонливость, нарушения интеллекта.
Со стороны опорно-двигательного аппарата: ;боли в костях имышцах, миастенический синдром.
Со стороны мочеполовой системы: ;гематурия, импотенция, частоемочеиспускание.
Со стороны эндокринной системы: ;сахарный диабет.
Со стороны лабораторных показателей: ;повышение активности ЩФ,креатинфосфокиназы, лактатдегидрогеназы в крови, снижение глюкозы вкрови, гипопротеинемия.
Со стороны органов чувств: ;амблиопия, слепота, боли в ухе,кровоизлияния в глаз, боли в глазных яблоках, глухота, глаукома,нарушения вкусового восприятия, шум в ушах, нарушение зрения,изменения в стекловидном теле.
Со стороны крови и лимфатической системы: ;эозинофилия,лейкоцитоз, лимфоаденопатия, спленомегалия, кровотечения.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: ;аритмии, в т.ч.желудочковые, мигрень, флебит, тахикардия, тромбофлебит глубокихвен, вазодилатация.
Со стороны дыхательной системы: ;застойные явления в придаточныхпазухах носа.
Опыт постмаркетингового применения препарата
Опыт применения ганцикловира
Ниже приводятся нежелательные явления, описанные в спонтанныхсообщениях в ходе постмаркетингового применения ганцикловира(перорально или в/в), не упомянутые ни в одном из вышеприведенныхразделов, для которых нельзя исключить причинную связь спрепаратом. Поскольку валганцикловир быстро и в значительнойстепени преобразуется в ганцикловир, эти побочные реакции могутразвиться: анафилаксия, снижение фертильности у мужчин.
Нежелательные явления, описанные при постмаркетинговомприменении препарата, аналогичны тем, которые отмечались припроведении клинических исследований валганцикловира иганцикловира.
Взаимодействие с лекарственными средствами
Лекарственные взаимодействия валганцикловира
На модели кишечной проницаемости in situ у крыс взаимодействийвалганцикловира с валацикловиром, диданозином, нелфинавиром,циклоспорином, омепразолом и микофенолата мофетилом необнаружено.
Валганцикловир преобразуется в ганцикловир, поэтомувзаимодействия, характерные для ганцикловира также могутпроявляться при приеме валганцикловира.
Лекарственные взаимодействия ганцикловира
Степень связывания ганцикловира с белками плазмы составляет лишь1-2%, поэтому реакций, связанных с замещением белкового связывания,не ожидается.
Имипенем/циластатин: ;при одновременном применении ганцикловираи имипенема/циластатина у больных отмечались судороги. Следуетизбегать одновременного применения валганцикловира иимипенема/циластатина в случаях, если потенциальные преимуществалечения не превышают возможный риск (см. раздел «Особыеуказания»).
Пробенецид: ;одновременный пероральный прием пробенецидаприводил к статистически значимому снижению почечного клиренсаганцикловира (20%) и к увеличению продолжительности его действия(40%). Эго объясняется механизмом взаимодействия — конкуренцией заканальцевую почечную экскрецию. Пациенты, принимающие одновременнопробенецид и валганцикловир, должны находиться под тщательнымнаблюдением из-за возможного токсического действияг
Отзывы
Отзывов пока нет.