Прадакса 150мг 30 шт. капсулы

Описание

Инструкция по применению Прадакса 150мг 30 шт. капсулы

Состав, форма выпуска и упаковка

Капсулы — 1 капс.:

• Активные вещества: дабигатрана этексилата мезилата — 86,48 мг,126,83 мг или 172,95 мг, что соответствует 75 мг, 110 мг или 150 мгдабигатрана этексилата;
• Содержимое капсул: акации камедь 4,43 мг, 6,50 мг или 8.86 мг:винная кислота, крупнозернистая 22,14 мг, 32,48 мг или 44,28 мг;винная кислота, порошок 29,52 мг, 43,30 мг или 59,05 мг: виннаякислота, кристаллическая 36,90 мг, 54,12 мг или 73,81 мг;гипромеллоза 2,23 мг, 3,27 мг или 4,46 мг; диметикон 0,04 мг, 0,06мг или 0,08 мг; тальк 17,16 мг, 25,16 мг или 34,31 мг; гипролоза(гидроксипропилцеллюлоза) 17,30 мг, 25,37 мг или 34,59 мг;
• Состав капсульной оболочки: капсула из гипромеллозы (НРМС) снадпечаткой черными чернилами 60* мг, 70* мг или 90* мг;
• Состав НРМС капсул: каррагинан (Е407) 0,2 мг. 0.22 мг или 0.285мг: калия хлорид 0,27 мг, 0,31 мг или 0,4 мг; титана диоксид (Е171)3,6 мг, 4,2 мг или 5,4 мг; индигокармин (Е132) 0.036 мг. 0,042 мгили 0.054 мг; краситель солнечный закат желтый (Е110) 0,002 мг,0.003 мг или 0.004 мг: гипромеллоза (гидроксипропилметилцеллюлоза)52,9 мг, 61.71 мг или 79,35 мг, вода очищенная 3,0 мг, 3,5 мг или4,5 мг;
• Состав чернил черных (%, масс.): шеллак 24 — 27%, бутанол 1 -3%, изопропанол 1 — 3%, краситель железа оксид черный (Е172) 24 -28%, вода очищенная 15 — 18%, пропиленгликоль 3 — 7%, этанол 23 -26%, аммиак водный 1 — 2%, калия гидроксид 0,05 — 0,1%.

*Приблизительная масса капсулы составляет 60, 70 или 90 мг.

По 10 капсул в блистер с перфорацией из Аl/Аl фольги. 1, 3, 6блистеров в пачку картонную с инструкцией по применению.

По 60 капсул во флакон из полипропилена, укупоренный пластиковойзавинчивающейся крышкой с контролем вскрытия от детей, свлагопоглотителем.

Один флакон в пачку картонную с инструкцией по применению.

Мультиупаковка (для дозировок 110 мг, 150 мг): по 10 капсул вблистер с перфорацией из Аl/Аl. 6 блистеров в пачку картонную синструкцией по применению.

По 3 пачки картонные в пленку из полипропилена.

Описание лекарственной формы

Продолговатые капсулы из гипромеллозы(гидроксипропилметилцеллюлозы), размер 0. Крышка — непрозрачнаясветло-синего цвета, корпус — непрозрачный кремового цвета. Накрышке напечатан символ компании Берингер Ингельхайм, на корпусе -«R 150». Цвет надпечатки — черный.

Содержимое капсул — желтоватые пеллеты.

Фармакотерапевтическая группа

Тромбина ингибитор прямой.

Фармакокинетика

После перорального введения дабигатрана этексилата отмечаетсябыстрое дозозависимое увеличение его концентрации в плазме крови иплощади под кривой «концентрация-время» (AUC). Максимальнаяконцентрация дабигатрана этексилата (Сmах) достигается в течение0,5-2 ч.

После достижения Cmax плазменные концентрации дабигатранаснижаются биэкспоненциально, конечный период полувыведения (Т1/2) всреднем составляет около 11 ч (у людей пожилого возраста). КонечныйТ1/2 после многократного применения препарата составлял около 12-14ч. Т1/2 не зависит от дозы. Однако в случае нарушений функции почекТ1/2 удлиняется.

Абсолютная биодоступность дабигатрана после приема дабигатранаэтексилата внутрь в капсулах, покрытых оболочкой из гипромеллозы,составляет около 6,5%.

Прием пищи не влияет на биодоступность дабигатрана этексилата,однако время достижения Сmax возрастает на 2 ч.

При использовании дабигатрана этексилата без специальнойкапсульной оболочки, изготовленной из гипромеллозы, биодоступностьдабигатрана при применении без капсульной оболочки по сравнению слекарственной формой в капсулах может увеличиваться примерно на 75%(в 1,8 раза) при однократном приеме и примерно на 37% (в 1,4 раза)в равновесном состоянии. Поэтому следует сохранять целостностькапсул, изготовленных из гипромеллозы, учитывая риск повышениябиодоступности дабигатрана этексилата, и не рекомендуется вскрыватькапсулы и применять их содержимое в чистом виде (например, добавляяв пищу или напитки) (см. раздел «Способ применения и дозы»).

При применении дабигатрана этексилата через 1-3 ч у пациентовпосле оперативного лечения отмечается снижение скорости всасыванияпрепарата по сравнению со здоровыми добровольцами.AUCхарактеризуется постепенным повышением амплитуды без появлениявысокого пика концентрации в плазме. Сmах в плазме крови отмечаетсячерез 6 ч после применения дабигатрана этексилата или через 7-9 чпосле операции.

Следует отметить, что такие факторы, как анестезия, парез ЖКТ ихирургическая операция могут иметь значение в замедлениивсасывания, независимо от лекарственной формы препарата. Снижениескорости всасывания препарата отмечается обычно только в деньоперации. В последующие дни всасывание дабигатрана происходитбыстро, с достижением Сmах через 2 ч после его приема внутрь.

Метаболизм

После приема внутрь в процессе гидролиза под влиянием эстеразыдабигатрана этексилат быстро и полностью превращается в дабигатран,который является основным активным метаболитом в плазме крови. Приконъюгации дабигатрана образуется 4 изомера фармакологическиактивных ацилглюкуронидов: 1-О, 2-О, 3-О, 4-О, каждый из которыхсоставляет менее 10% от общего содержания дабигатрана в плазмекрови. Следы других метаболитов обнаруживаются только прииспользовании высокочувствительных аналитических методов.

Распределение

Объем распределения дабигатрана составляет 60-70 л и превосходитобъем общего содержания воды в организме, что указывает наумеренное распределение дабигатрана в тканях.

Выведение

Дабигатран выводится в неизмененном виде, преимущественнопочками (85%), и только 6% — через ЖКТ. Установлено, что через 168ч после введения меченного радиоактивного препарата 88-94% его дозывыводится из организма.

Дабигатран обладает низкой способностью связывания с белкамиплазмы крови (34-35%), она не зависит от концентрациипрепарата.

Особые группы пациентов

Пожилые пациенты

У лиц пожилого возраста значение AUC выше, чем у молодых лиц, в1,4-1,6 раза (на 40- 60%), а Сmах — более чем в 1,25 раза (на25%).

Наблюдаемые изменения коррелировали с возрастным снижениемклиренса креатинина (КК).

У женщин пожилого возраста (старше 65 лет) величины AUCt,ssиCmax,ss были примерно в 1,9 раза и в 1,6 раза выше, чем у женщинмолодого возраста (18-40 лет), а у мужчин пожилого возраста — в 2,2и 2,0 раза выше, чем у мужчин молодого возраста.

В исследовании у пациентов с фибрилляцией предсердийподтверждено влияние возраста на экспозицию дабигатрана: исходныеконцентрации дабигатрана у пациентов в возрасте >75 лет былипримерно в 1,3 раза (на 31%) выше, а у пациентов в возрасте

Нарушение функции почек

У добровольцев с умеренным нарушением функции почек (КК — 30-50мл/мин) значение AUC дабигатрана после приема внутрь былоприблизительно в 3 раза больше, чем у лиц с неизмененной функциейпочек.

У пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (КК — 10-30мл/мин) значения AUC дабигатрана этексилата и Т1/2 возрасталисоответственно в 6 и 2 раза, по сравнению с аналогичнымипоказателями у лиц без нарушений функции почек.

У пациентов с фибрилляцией предсердий и умеренной почечнойнедостаточностью (КК 30-50 мл/мин) концентрации дабигатрана до ипосле применения препарата были в среднем в 2,29 и в 1,81 разавыше, чем у пациентов без нарушений функции почек. При леченииострого тромбоза глубоких вен (ТГВ) и/или тромбоэмболии легочнойартерии (ТЭЛА) и профилактики смертельных исходов, вызываемых этимизаболеваниями у пациентов с легкой и умеренной степенью почечнойнедостаточности (КК 30-50 мл/мин), базальная концентрациядабигатрана в период устойчивого состояния фармакокинетики были всреднем в 1,7 и в 3,4 раза выше, чем у пациентов с КК > 80мл/мин.

При использовании гемодиализа у пациентов без фибрилляциипредсердий было установлено, что количество выводившегося препаратапропорционально скорости тока крови. Длительность диализа, соскоростью тока диализата 700 мл/мин, составляла 4 часа, а скоростьтока крови — 200 мл/мин или 350-390 мл/мин. Это приводило кудалению соответственно 50% и 60% концентраций свободного и общегодабигатрана. Антикоагулянтная активность дабигатрана снижалась помере уменьшения концентраций в плазме, взаимосвязь ФК и ФД неменялась.

Нарушение функции печени

У пациентов с умеренным нарушением функции печени (7-9 баллов пошкале Чайлд-Пью) не было выявлено изменений концентрациидабигатрана в плазме крови по сравнению с пациентами без нарушенияфункции печени.

Масса тела

В исследованиях базальные концентрации дабигатрана у пациентов смассой тела >100 кг были примерно на 20% ниже, чем у пациентов смассой тела 50-100 кг. Масса тела у большинства (80,8%) пациентовсоставляла >50 —

Пол

В основных исследованиях по профилактике развития ВТЭустановлено, что воздействие препарата у женщин было примерно в1,4-1,5 раза (на 40-50%) выше. У пациенток с фибрилляциейпредсердий базальные концентрации и концентрации после примененияпрепарата были в среднем в 1,3 (на 30%) выше. Установленныеразличия не имели клинического значения.

Этнические группы

В сравнительном исследовании фармакокинетики дабигатрана уевропейцев и японцев после однократного и повторного приемапрепарата в исследуемых этнических группах не было выявленоклинически значимых различий. Фармакокинетические исследования упациентов негроидной расы ограничены, однако имеющиеся данныеуказывают на отсутствие значимых различий.

Фармакодинамика

Дабигатрана этексилат является низкомолекулярным, не обладающимфармакологической активностью предшественником активной формыдабигатрана. После приема внутрь дабигатрана этексилат быстровсасывается в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ) и, путем гидролиза,катализируемого эстеразами, в печени и плазме крови превращается вдабигатран. Дабигатран является мощным конкурентным обратимымпрямым ингибитором тромбина и основным активным веществом в плазмекрови.

Так как тромбин (сериновая протеаза) в процессе коагуляциипревращает фибриноген в фибрин, угнетение активности тромбинапрепятствует образованию тромба. Дабигатран оказывает ингибирующеевоздействие на свободный тромбин, тромбин, связанный с фибриновымсгустком, и вызванную тромбином агрегацию тромбоцитов.

В экспериментальных исследованиях на различных моделях тромбозаin vivo и ex vivo подтверждено антитромботическое действие иантикоагулянтная активность дабигатрана после внутривенноговведения и дабигатрана этексилата — после приема внутрь.Установлена прямая корреляция между концентрацией дабигатрана вплазме крови и выраженностью антикоагулянтного эффекта. Дабигатранудлиняет активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ),экариновое время свертывания (ЭВС) и тромбиновое время (ТВ).

Профилактика венозных тромбоэмболии (ВТЭ) послеэндопротезирования крупных суставов

Результаты клинических исследований у пациентов, перенесшихортопедические операции — эндопротезирование коленного итазобедренного суставов, — подтвердили сохранение параметровгемостаза и эквивалентность применения 75 мг или 110 мг дабигатранаэтексилата через 1-4 часа после операции и последующейподдерживающей дозы 150 или 220 мг один раз в сутки в течение 6-10дней (при операции на коленном суставе) и 28-35 дней (натазобедренном суставе), по сравнению с эноксапарином в дозе 40 мг 1раз в сутки, который применяли накануне и после операции.

Показана эквивалентность антитромботического эффекта дабигатранаэтексилата при применении 150 мг или 220 мг по сравнению сэноксапарином в дозе 40 мг в сутки при оценке основной конечнойточки, которая включает все случаи венозных тромбоэмболий исмертность от любых причин.

Профилактика инсульта и системных тромбоэмболий у пациентов сфибрилляцией предсердий

При длительном, в среднем около 20 месяцев, применении упациентов с фибрилляцией предсердий и с умеренным или высокимриском инсульта или системных тромбоэмболий было показано, чтодабигатрана этексилат в дозе 110 мг, назначенный 2 раза в день, неуступал варфарину по эффективности предотвращения инсульта исистемных тромбоэмболий у пациентов с фибрилляцией предсердий; также в группе дабигатрана было отмечено снижение риска внутричерепныхкровотечений и общей частоты кровотечений.

Применение более высокой дозы препарата (150 мг 2 раза в день)достоверно снижало риск ишемического и геморрагического инсультов,сердечно-сосудистой смертности, внутричерепных кровотечений и общейчастоты кровотечений по сравнению с варфарином. Меньшая дозадабигатрана характеризовалась существенно более низким рискомбольших кровотечений по сравнению с варфарином.

Чистый клинический эффект оценивался путем определениякомбинированной конечной точки, включавшей частоту инсульта,системных тромбоэмболий, легочных тромбоэмболий, острого инфарктамиокарда, сердечно-сосудистой смертности и большихкровотечений.

Ежегодная частота перечисленных событий у пациентов, получавшихдабигатрана этексилат, была ниже, чем у пациентов, получавшихварфарин.

Изменения в лабораторных показателях функции печени у пациентов,получавших дабигатрана этексилат, отмечались со сравнимой илименьшей частотой по сравнению с пациентами, получавшимиварфарин.

Профилактика тромбоэмболии у пациентов с протезированнымиклапанами сердца

В ходе клинических исследований фазы II применения дабигатрана иварфарина у пациентов, перенесших операцию по замене клапана сердцамеханическим протезом (недавно проведенные операции и операции,проведенные более 3-х месяцев назад), было выявлено повышениечастоты тромбоэмболий и общего числа кровотечений (преимущественноза счет малых кровотечений) у пациентов, получавших дабигатранаэтексилат. В раннем послеоперационном периоде большие кровотеченияв основном характеризовались геморрагическим выпотом в перикард,особенно у пациентов, которым дабигатран этексилат был назначен враннем периоде (на 3 день) после хирургической замены клапановсердца.

Лечение острого тромбоза глубоких вен (ТГВ) и/или тромбоэмболиилегочной артерии (ТЭЛА) и профилактика смертельных исходов,вызываемых этими заболеваниями

Результаты клинических исследований у пациентов с наличиемострого ТГВ и/или ТЭЛА, которые первоначально получалипарентеральную терапию в течение, как минимум, 5 дней, подтвердили,что дабигатрана этексилат в дозе 150 мг, назначенный 2 раза в день,не уступал варфарину по эффективности в отношении снижения частотырецидивирующего симптоматического ТГВ и/или ТЭЛА и случаев смерти,обусловленных этими заболеваниями, на протяжении 6-месячногопериода лечения. У пациентов, получавших дабигатрана этексилат.кровотечения отмечались значительно реже, чем у пациентов,получавших варфарин.

Частота развития инфаркта миокарда во всех проводимыхисследованиях при ВТЭ, во всех лечебных группах была низкой.

Показатели функции печени

В исследованиях с применением активных препаратов сравнениявозможные изменения показателей функции печени возникали упациентов, получавших дабигатрана этексилат, со сравнимой илименьшей частотой, чем у пациентов, получавших варфарин. Висследовании с плацебо существенного различия в отношении измененийпоказателей функции печени, возможно имеющих клиническое значение,между группами с применением дабигатрана и плацебо неотмечалось.

Профилактика рецидивирующего тромбоза глубоких вен (ТГВ) и/илитромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) и смертельных исходов,вызываемых этими заболеваниями

Результаты клинического исследования у пациентов срецидивирующим ТГВ и ТЭЛА, уже получавших в течение от 3 до 12месяцев антикоагулянтную терапию и нуждавшихся в ее продолжении,подтвердили, что лечение дабигатрана этексилатом в дозе 150 мг двараза в день не уступало лечебному эффекту варфарина (р=0,0135). Упациентов, получавших дабигатрана этексилат, кровотеченияотмечались значительно реже, чем у пациентов, получавшихварфарин.

В исследовании сравнения дабигатрана этексилата с плацебо упациентов, уже получавших в течение от 6 до 18 месяцев антагонистывитамина К, было установлено, что дабигатран превосходил плацебо вотношении профилактики рецидивирующего симптоматического ТГВ/ТЭЛА.включая случаи смерти от неустановленной причины; снижение риска запериод лечения составило 92% (р

Частота развития инфаркта миокарда во всех проводимыхисследованиях при ВТЭ во всех лечебных группах была низкой.

Показатели функции печени

В исследованиях с применением активных препаратов сравнениявозможные изменения показателей функции печени возникали упациентов, получавших дабигатрана этексилат. со сравнимой илименьшей частотой, чем у пациентов, получавших варфарин. Висследовании с плацебо существенного различия в отношении измененийпоказателей функции печени, возможно имеющих клиническое значение,между группами с применением дабигатрана и плацебо неотмечалось.

Показания к применению

• Профилактика венозных тромбоэмболий у пациентов послеортопедических операций;
• профилактика инсульта, системных тромбоэмболий и снижениесердечно-сосудистой смертности у пациентов с фибрилляциейпредсердий;
• лечение острого тромбоза глубоких вен (ТГВ) и/или тромбоэмболиилегочной артерии (ТЭЛА) и профилактика смертельных исходов,вызываемых этими заболеваниями;
• профилактика рецидивирующего тромбоза глубоких вен (ТГВ) и/илитромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) и смертельных исходов,вызываемых этими заболеваниями.

Противопоказания к применению

• Известная гиперчувствительность к дабигатрану, дабигатранаэтексилату или к любому из вспомогательных веществ;
• тяжелая степень почечной недостаточности (КК менее 30мл/мин);
• активное клинически значимое кровотечение, геморрагическийдиатез, спонтанное или фармакологически индуцированное нарушениегемостаза;
• поражение органов в результате клинически значимогокровотечения, включая геморрагический инсульт в течение 6 месяцевдо начала терапии;
• существенный риск развития большого кровотечения из имеющегосяили недавнего изъязвления ЖКТ, наличие злокачественных образованийс высоким риском кровотечения, недавнее повреждение головного илиспинного мозга, недавняя операция на головном или спинном мозге илиофтальмологическая операция, недавнее внутричерепное кровоизлияние,наличие или подозрение на варикозно-расширенные вены пищевода,врожденные артериовенозные дефекты, сосудистые аневризмы илибольшие внутрипозвоночные или внутримозговые сосудистыенарушения;
• одновременное назначение любых других антикоагулянтов, в томчисле, нефракционированного гепарина, низкомолекулярных гепаринов(НМГ) (эноксапарин, дальтепарин и др.), производные гепарина(фондапаринукс и др.), пероральные антикоагулянты (варфарин,ривароксабан, апиксабан и др.), за исключением случаев переходалечения с или на препарат ПРАДАКСА® или в случае применениянефракционированного гепарина в дозах, необходимых для поддержанияцентрального венозного или артериального катетера;
• одновременное назначение кетоконазола для системногоприменения, циклоспорина, итраконазола, такролимуса идронедарона;
• нарушения функции печени и заболевания печени, которые могутповлиять на выживаемость;
• наличие протезированного клапана сердца;
• возраст до 18 лет (клинические данные отсутствуют).

С осторожностью:

При состояниях, повышающих риск кровотечения:

• возраст 75 лет и старше;
• умеренное снижение функции почек (КК 30-50 мл/мин);
• одновременное применение ингибиторов Р-гликопротеина;
• масса тела меньше 50 кг;
• одновременный прием ацетилсалициловой кислоты, НПВП,клопидогрела, селективных ингибиторов обратного захвата серотонинаи селективных ингибиторов обратного захвата норадреналина, а такжедругих препаратов, применение которых может нарушать гемостаз;
• врожденные или приобретенные заболевания свертывающей системыкрови;
• тромбоцитопения или функциональные дефекты тромбоцитов;
• недавно проведенная биопсия или перенесенная обширнаятравма;
• бактериальный эндокардит;
• эзофагит, гастрит или гастроэзофагеальная рефлюкснаяболезнь.

Беременность и лактация

Данные о применении дабигатрана этексилата во время беременностиотсутствуют. Потенциальный риск у человека неизвестен.

В экспериментальных исследованиях не установленонеблагоприятного воздействия на фертильность или постнатальноеразвитие новорождённых.

Женщинам репродуктивного возраста следует избегать наступлениябеременности при лечении препаратом ПРАДАКСА®. При наступлениибеременности применение препарата не рекомендуется, за исключениемслучаев, когда ожидаемая польза превышает возможный риск.

При необходимости применения препарата в период грудноговскармливания, в связи с отсутствием клинических данных, грудноевскармливание рекомендуется прекратить (в качестве мерыпредосторожности).

Побочные действия

Побочные эффекты, выявленные при применении препарата

• с целью профилактики ВТЭ после ортопедических операций;
• для профилактики инсульта и системных тромбоэмболий у пациентовс фибрилляцией предсердий;
• для лечения острого тромбоза глубоких вен (ТГВ) и/илитромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) и профилактика смертельныхисходов, вызываемых этими заболеваниями;
• для профилактики рецидивирующего тромбоза глубоких вен (ТГВ)и/или тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) и смертельных исходов,вызываемых этими заболеваниями.

Классификация побочных реакций по частоте развития (количествозарегистрированных случаев/количество пациентов): очень часто — до1/10 случаев; часто — от 1/100 до 1/10 случаев; редко — от 1/1000до 1/100 случаев; неизвестно — побочные эффекты из опытаиспользования не могут быть оценены на основе имеющихся данных; неприменимо — побочный эффект не выявлен при применении по данномупоказанию.