Фромилид уно 500мг 7 шт. таблетки с пролонгированным высвобождением покрытые пленочной оболочкой

Описание

Инструкция по применению Фромилид уно 500мг 7 шт. таблетки с пролонгированным высвобождением покрытые пленочной оболочкой

Состав, форма выпуска и упаковка

Таблетки — 1 таб.:

• Действующее вещество: кларитромицин 500,00 мг;
• Вспомогательные вещества: натрия алгинат, натрия кальцияалгинат, лактозы моногидрат, повидон К25, полисорбат-80, кремниядиоксид коллоидный, магния стеарат, тальк;
• Оболочка пленочная: гипромеллоза, тальк, краситель железа оксиджелтый (Е172), титана диоксид (Е171), пропиленгликоль

По 5 или 7 таблеток помещают в блистер из ПВХ/ПВДХ — алюминиевойфольги (PVC/PVDC-Al).

По 1 блистеру (блистер по 5 таблеток) или по 1 или 2 блистера(блистер по 7 таблеток) помещают в пачку картонную вместе синструкцией по применению.

Описание лекарственной формы

Овальные, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкойкоричнево-желтого цвета, с маркировкой U на одной стороне.

Вид на изломе: шероховатая масса белого или почти белого цвета спленочной оболочкой коричнево-желтого цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Антибиотик-макролид.

Фармакокинетика

Всасывание

Препарат быстро всасывается в желудочно-кишечном тракте.Абсолютная биодоступность составляет около 50%. При приемеповторных доз препарата кумуляции практически не обнаружено, ихарактер метаболизма в организме человека не изменялся.

Распределение, метаболизм и выведение

In vitro

Кларитромицин связывается с белками плазмы крови на 70% вконцентрации от 0,45 до 4,5 мкг/мл. При концентрации 45 мкг/млсвязывание снижается до 41%, вероятно, в результате насыщения местсвязывания. Это наблюдается только при концентрациях, многократнопревышающих терапевтическую концентрацию.

Здоровые добровольцы

У пациентов, принимающих 500 мг кларитромицина 1 раз в суткипосле приема пищи, максимальная концентрация (Сmах) кларитромицинаи 14-ОН-кларитромицина в плазме крови составляла 1,3 мкг/мл и 0,48мкг/мл соответственно.

Период полувыведения (Т1/2) кларитромицина и Т1/2 его основногометаболита составили 5,3 часа и 7,7 часов соответственно.

При приеме разовой дозы кларитромицина в лекарственной форметаблетки с пролонгированным высвобождением, покрытые пленочнойоболочкой, 1000 мг (500 мг 2 раза в сутки), Сmах кларитромицина иего гидроксилированного метаболита в плазме крови составляла 2,4мкг/мл и 0,67 мкг/мл соответственно.

Т1/2 кларитромицина при приеме в дозе 1000 мг составил 5,8 часа,тогда как аналогичный показатель для 14- ОН-кларитромицина составил8,9 часа. Время достижения максимальной концентрации (ТСmах) приприеме внутрь как 500 мг, так и 1000 мг кларитромицина составилоприблизительно 6 часов.

Сmах 14-ОН-кларитромицина в плазме крови не увеличиваласьпропорционально принятой внутрь дозе кларитромицина, в то время какТ1/2 как кларитромицина, так и его гидроксилированного метаболитаимел тенденцию к удлинению с повышением дозы. Такая нелинейнаяфармакокинетика кларитромицина в сочетании с уменьшениемобразования 14-гидроксилированных и N-деметилированных продуктовпри высоких дозах указывает на нелинейный метаболизмкларитромицина, который становится более выраженным при высокихдозах.

Почками выводится приблизительно 40% принятой внутрь дозыкларитромицина. Через кишечник выводится примерно 30%.

Пациенты

Кларитромицин и его метаболит (14-ОН-кларитромицин) быстропроникают в ткани и жидкости организма. Имеются ограниченныеданные, свидетельствующие о том, что концентрация кларитромицина вцереброспинальной жидкости при приеме внутрь незначительна (т. е.только 1-2% от концентрации в сыворотке крови при нормальнойпроницаемости гематоэнцефалического барьера). Концентрация в тканяхобычно в несколько раз выше, чем в сыворотке крови.

Нарушение функции печени

У пациентов со средней и тяжелой степенью нарушения функциипечени, но с сохраненной функцией почек коррекция дозыкларитромицина не требуется. Равновесная концентрация в плазмекрови и системный клиренс кларитромицина не отличаются у пациентовданной группы и здоровых пациентов. Равновесная концентрация14-ОН-кларитромицина у пациентов с нарушением функции печени ниже,чем у здоровых добровольцев.

Нарушение функции почек

При нарушении функции почек увеличиваются Сmах и минимальнаяконцентрация (Cmin) кларитромицина в плазме крови, Т1/2, площадьпод кривой «концентрация-время» (AUC) кларитромицина и егометаболита (14-ОН-кларитромицина). Константа элиминации и выведениепочками уменьшаются. Степень изменений этих параметров зависит отстепени нарушения функции почек.

Пациенты пожилого возраста

У пациентов пожилого возраста концентрация кларитромицина и егометаболита (14-ОН-кларитромицина) в плазме крови была выше, авыведение медленнее, чем у группы молодых людей. Однако послекоррекции с учетом почечного клиренса креатинина (КК) не былоотличий в обеих группах. Таким образом, основное влияние нафармакокинетические параметры кларитромицина оказывает функцияпочек, а не возраст.

Фармакодинамика

Кларитромицин является полусинтетическим антибиотиком группымакролидов и оказывает антибактериальное действие, взаимодействуя с50S рибосомальной субъединицей и подавляя синтез белка бактерий,чувствительных к нему.

Кларитромицин продемонстрировал высокую активность в условиях invitro в отношении как стандартных лабораторных штаммов бактерий,так и выделенных у пациентов в ходе клинической практики. Проявляетвысокую активность в отношении многих аэробных и анаэробныхграмположительных и грамотрицательных микроорганизмов. Минимальныеподавляющие концентрации (МПК) кларитромицина для большинствавозбудителей меньше, чем МПК эритромицина в среднем на одно log2разведение.

Кларитромицин в условиях in vitro высокоактивен в отношенииLegionella pneumophila, Mycoplasma pneumoniae. Оказываетбактерицидное действие в отношении Helicobacter pylori, даннаяактивность кларитромицина выше при нейтральном значении pH, чем прикислом.

Кроме того, данные, полученные в условиях in vitro и in vivo,указывают на то, что кларитромицин действует на клинически значимыевиды микобактерий. Enterobacteriaceae и Pseudomonas spp., так жекак и другие не ферментирующие лактозу грамотрицательные бактерии,не чувствительны к кларитромицину.

Активность кларитромицина в отношении большинства штаммов,перечисленных ниже микроорганизмов, доказана как в условиях invitro, так и в клинической практике при заболеваниях, перечисленныхв разделе «Показания к применению».

Аэробные грамположительные микроорганизмы: Staphylococcusaureus, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Listeriamonocytogenes.

Аэробные грамотрицательные микроорганизмы: Haemophilusinfluenzae, Haemophilus parainfluenzae, Moraxella catarrhalis,Neisseria gonorrhoeae, Legionella pneumophila.

Другие микроорганизмы: Mycoplasma pneumoniae, Chlamydiapneumoniae (TWAR).

Микобактерии: Mycobacterium leprae, Mycobacterium kansasii,Mycobacterium chelonae, Mycobacterium fortuitum, Mycobacteriumavium complex (MAC) — комплекс, включающий: Mycobacterium avium,Mycobacterium intracellulare.

Продукция бета-лактамазы не оказывает влияния на активностькларитромицина. Большинство штаммов стафилококков, резистентных кметициллину и оксациллину, обладают устойчивостью и ккларитромицину.

Helicobacter pylori

Чувствительность Helicobacter pylori к кларитромицину изучаласьна изолятах Helicobacter pylori, выделенных от 104 пациентов доначала терапии кларитромицином. У 4 пациентов были выделенырезистентные к кларитромицину штаммы Helicobacter pylori, у 2пациентов — штаммы с умеренной резистентностью, у остальных — 98пациентов изоляты Helicobacter pylori были чувствительны ккларитромицину. Кларитромицин оказывает действие в условиях invitro и в отношении большинства штаммов следующих микроорганизмов(однако безопасность и эффективность применения кларитромицина вклинической практике не подтверждена клиническими исследованиями, ипрактическое значение остается неясным):

Аэробные грамположительные микроорганизмы: Streptococcusagalactiae, Streptococci (группы С, F, G), Viridans groupstreptococci.

Аэробные грамотрицательные микроорганизмы: Bordetella pertussis,Pasteurella multocida.

Анаэробные грамположительные микроорганизмы: Clostridiumperfringens, Peptococcus niger, Propionibacterium acnes.

Анаэробные грамотрицательные микроорганизмы: Bacteroidesmelaninogenicus.

Спирохеты: Borrelia burgdorferi, Treponema pallidum.

Кампилобактерии: Campilobacter jejuni.

Основным метаболитом кларитромицина в организме человекаявляется микробиологически активный метаболит14-гидроксикларитромицин (14-ОН-кларитромицин).

Микробиологическая активность метаболита такая же, как уисходного вещества, или в 2 раза слабее в отношении большинствамикроорганизмов. Исключение составляет Haemophilus influenzae, вотношении которой эффективность метаболита в два раза выше.Исходное соединение и его основной метаболит оказывают либоаддитивный, либо синергический эффект в отношении Haemophilusinfluenzae в условиях in vitro и in vivo в зависимости от штаммабактерий.

Тест на определение чувствительности

Количественные методы, требующие измерения диаметра зоныподавления роста, дают наиболее точные оценки чувствительностибактерий к антимикробным препаратам. Одна из рекомендуемых методикдля определения чувствительности использует диски, импрегнированные15 мкг кларитромицина (диско-диффузионный метод Кирби-Бауэра); приинтерпретации теста диаметры зон подавления роста коррелируют созначениями МПК кларитромицина. Значения МПК определяются методомразведения в бульоне или в агаре. При использовании этих методикотчет из лаборатории о том, что штамм является «чувствительным»,указывает на то, что возбудитель инфекции, вероятно, ответит налечение.

Ответ «резистентный» указывает на то, что возбудитель, возможно,не ответит на лечение. Ответ «промежуточная чувствительность»предполагает, что терапевтический эффект препарата может бытьнеоднозначен или микроорганизм может оказаться чувствительным приприменении более высоких доз препарата (промежуточнаячувствительность также называется «умереннойчувствительностью»).

Показания к применению

Инфекционно-воспалительные заболевания, вызванныечувствительными к кларитромицину микроорганизмами:

• инфекции нижних дыхательных путей (такие как бронхит,пневмония);
• инфекции верхних дыхательных путей и ЛОР-органов (тонзиллит,фарингит, синусит, острый средний отит);
• инфекции кожи и мягких тканей (такие как фолликулит, воспалениеподкожной клетчатки, рожа).

Противопоказания к применению

• Гиперчувствительность к кларитромицину, макролидам и другимкомпонентам препарата.
• Одновременный прием кларитромицина со следующими препаратами:астемизол, цизаприд, домперидон, пимозид, терфенадин.
• Одновременный прием кларитромицина с алкалоидами спорыньи,например, эрготамин, дигидроэрготамин.
• Одновременный прием кларитромицина с мидазоламом для приемавнутрь.
• Одновременный прием кларитромицина с ингибиторамиГМГ-КоА-редуктазы (статинами), которые в значительной степениметаболизируются изоферментом CYP3A4 (ловастатин, симвастатин), всвязи с повышением риска миопатии, включая рабдомиолиз.
• Одновременный прием кларитромицина с колхицином.
• Одновременный прием кларитромицина с тикагрелором илиранолазином.
• Удлинение интервала QT на электрокардиограмме (ЭКГ) (врожденноеили приобретенное документально подтвержденное удлинение интервалаQT) в анамнезе, желудочковая аритмия, включая желудочковуютахикардию или желудочковую тахикардию типа «пируэт» ванамнезе.
• Гипокалиемия (риск удлинения интервала QT на ЭКГ).
• Печеночная недостаточность тяжелой степени, протекающаяодновременно с почечной недостаточностью.
• Холестатическая желтуха/гепатит в анамнезе, развившиеся приприменении кларитромицина.
• Порфирия.
• Период грудного вскармливания.
• Возраст до 18 лет (по показаниям: тонзиллит, острый среднийотит), до 12 лет (по другим показаниям).
• Непереносимость лактозы, дефицит лактазы, синдромглюкозо-галактозной мальабсорбции.

С осторожностью:

• Почечная недостаточность средней и тяжелой степенитяжести.
• Печеночная недостаточность средней и тяжелой степенитяжести.
• Одновременный прием кларитромицина с бензодиазепинами, такимикак алпразолам, триазолам, мидазолам для внутривенного примененияили для нанесения на слизистую оболочку полости рта.
• Одновременный прием с препаратами, которые метаболизируютсяизоферментом CYP3A, например, карбамазепин, цилостазол,циклоспорин, дизопирамид, ибрутиниб, метилпреднизолон, омепразол,непрямые антикоагулянты (например, варфарин), хинидин, рифабутин,силденафил, сиролимус, такролимус, винбластин.
• Одновременный прием с препаратами, индуцирующими изоферментCYP3A4, например, рифампицин, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал,препараты Зверобоя продырявленного.
• Одновременный прием с блокаторами «медленных» кальциевыхканалов (БМКК), которые метаболизируются изоферментом CYP3A4(например, верапамил, амлодипин, дилтиазем).
• Одновременный прием со статинами, не зависящими от метаболизмаизофермента CYP3A (например, флувастатин).
• Пациенты с ишемической болезнью сердца (ИБО), тяжелой сердечнойнедостаточностью, гипомагниемией, нарушением проводимости иликлинически значимой брадикардией, а также пациенты, одновременнопринимающие антиаритмические препараты IA класса (хинидин,прокаинамид) и III класса (дофетилид, амиодарон, соталол).
• Беременность.

Беременность и лактация

Безопасность применения кларитромицина при беременности и впериод грудного вскармливания не установлена.

Применение кларитромицина при беременности (особенно в Iтриместре) возможно только в случае, когда отсутствуетальтернативная терапия, а потенциальная польза для матери превышаетпотенциальный риск для плода.

Кларитромицин выводится с грудным молоком. При необходимостиприема в период грудного вскармливания кормление грудью необходимопрекратить.

Побочные действия

Классификация частоты развития побочных эффектов (количествозарегистрированных случаев/количество пациентов), рекомендуемаяВсемирной организацией здравоохранения (ВОЗ): очень часто ≥1/10;часто от ≥ 1/100 до

Аллергические реакции: часто — кожная сыпь; нечасто -анафилактоидная реакция1, гиперчувствительность, буллезныйдерматит1, кожный зуд. крапивница, макулопапулезная сыпь3; частотанеизвестна — анафилактическая реакция, ангионевротический отек,серьезные кожные нежелательные реакции (например, острыйгенерализованный экзантематозный пустулез), синдромСтивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз,лекарственная сыпь с эозинофилией и системной симптоматикой(DRESS-синдром).

Со стороны нервной системы: часто — головная боль, бессонница;нечасто — потеря сознания1, дискинезия1, головокружение,сонливость, тремор, беспокойство, повышенная возбудимость3; частотанеизвестна — судороги, психотические расстройства, спутанностьсознания, деперсонализация, депрессия, дезориентация, галлюцинации,нарушения сновидений («кошмарные» сновидения), парестезия,мания.

Со стороны кожных покровов: часто — повышенное потоотделение;частота неизвестна — акне.

Со стороны мочеполовой системы: частота неизвестна — почечнаянедостаточность, интерстициальный нефрит.

Со стороны обмена веществ: нечасто — анорексия, снижениеаппетита.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: нечасто — мышечныйспазм3, костно-мышечная скованность1, миалгия2; частота неизвестна- рабдомиолиз2*, миопатия.

Со стороны пищеварительной системы: часто — диарея, рвота,диспепсия, тошнота, боль в области живота; нечасто — эзофагит1,гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь2, гастрит, прокталгия2,стоматит, глоссит, вздутие живота4, запор, сухость слизистойоболочки полости рта, отрыжка, метеоризм, холестаз4, гепатит, в т.ч. холестатический или гепатоцеллюлярный4; частота неизвестна -острый панкреатит, изменение цвета языка и зубов, печеночнаянедостаточность, холестатическая желтуха.

Со стороны дыхательной системы: нечасто — бронхиальная астма1,носовое кровотечение2, тромбоэмболия легочной артерии1.

Со стороны органов чувств: часто — дисгевзия; нечасто — вертиго,нарушение слуха, звон в ушах; частота неизвестна — глухота, агевзия(потеря вкусовых ощущений), паросмия, аносмия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто — вазодилатация1;нечасто — остановка сердца1, фибрилляция предсердий1, удлинениеинтервала QT на ЭКГ, экстрасистолия1, ощущение сердцебиения;частота неизвестна — желудочковая тахикардия, в том числе типа»пируэт», фибрилляция желудочков, кровотечение.

Лабораторные показатели: часто — отклонение лабораторныхпоказателей функции печени; нечасто — повышение сывороточнойконцентрации креатинина1, повышение сывороточной концентрациимочевины1, изменение соотношения альбумин/глобулин1, лейкопения,нейтропения4, эозинофилия4, тромбоцитемия3, повышение активностиаланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (ACT),гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ)4, щелочной фосфатазы (ЩФ)4,лактатдегидрогеназы (ЛДГ)4 в плазме крови; частота неизвестна -агранулоцитоз, тромбоцитопения, увеличение значения международногонормализованного отношения (МНО), удлинение протромбиновоговремени, изменение цвета мочи, повышение концентрации билирубина вплазме крови.

Прочие: очень часто — флебит в месте инъекции1; часто — боль вместе инъекции1, воспаление в месте инъекции1; нечасто -недомогание4, гипертермия3, астения, боль в грудной клетке4,озноб4, повышенная утомляемость4.

Инфекционные и паразитарные заболевания: нечасто — целлюлит1,кандидоз, гастроэнтерит2, вторичные инфекции3 (в том числевагинальные); частота неизвестна — псевдомембранозный колит,рожа.

Дети

Предполагается, что частота, тип и тяжесть нежелательных реакцийу детей такая же, как у взрослых.

Пациенты со сниженным иммунитетом

У пациентов с синдромом приобретенного иммунодефицита (СПИД) идругими иммунодефицитами, получающих кларитромицин в более высокихдозах в течение длительного времени для лечения микобактериальныхинфекций, часто трудно отличить нежелательные эффекты препарата отсимптомов ВИЧ-инфекции или сопутствующего заболевания.

Наиболее частыми нежелательными явлениями у пациентов,принимавших суточную дозу кларитромицина, равную 1000 мг, были:тошнота, рвота, дисгевзия, боль в области живота, диарея, кожнаясыпь, метеоризм, головная боль, запор, нарушение слуха, повышениеактивности ACT и АЛТ в плазме крови. Также отмечались случаинежелательных явлений с низкой частотой возникновения, такие какодышка, бессонница и сухость слизистой оболочки полости рта.

У пациентов со сниженным иммунитетом проводили оценкулабораторных показателей, анализируя их значительные отклонения отнормы (резкое повышение или снижение). На основании данногокритерия у 2-3% пациентов, получавших кларитромицин в дозе 1000 мгежедневно, было зарегистрировано значительное повышение активностиACT и АЛТ в плазме крови, а также снижение числа лейкоцитов итромбоцитов. У небольшого числа пациентов также былозарегистрировано повышение сывороточной концентрации остаточногоазота мочевины.

* В некоторых сообщениях о рабдомиолизе кларитромицин принималсяодновременно с другими лекарственными средствами, с приемомкоторых, как известно, связано развитие рабдомиолиза (статины,фибраты, колхицин или аллопуринол).

1 Сообщения о данных побочных реакциях были получены во времяклинических исследований, а также пострегистрационного применениякларитромицина в лекарственной форме лиофилизат для приготовленияраствора для инфузий.

2 Сообщения о данных побочных реакциях были получены во времяклинических исследований, а также пострегистрационного применениякларитромицина в лекарственной форме таблетки с пролонгированнымвысвобождением, покрытые пленочной оболочкой.

3 Сообщения о данных побочных реакциях были получены во времяклинических исследований, а также пострегистрационного применениякларитромицина в лекарственной форме порошок для приготовлениясуспензии для приема внутрь.

4 Сообщения о данных побочных реакциях были получены во времяклинических исследований, а также пострегистрационного применениякларитромицина в лекарственной форме таблетки, покрытые пленочнойоболочкой.

Взаимодействие с лекарственными средствами

Применение следующих лекарственных препаратов одновременно скларитромицином противопоказано в связи с возможностью развитиясерьезных побочных эффектов

Цизаприд, домперидон, пимозид, терфенадип и астемизол

При одновременном приеме кларитромицина с цизапридом, пимозидом,домперидоном, терфенадином или астемизолом сообщалось о повышенииконцентрации последних в плазме крови, что может привести кудлинению интервала QT на ЭКГ и появлению сердечных аритмий,включая желудочковую тахикардию (в том числе желудочковуютахикардию типа «пируэт») и фибрилляцию желудочков.

Алкалоиды спорыньи

Пострегистрационные исследования показывают, что приодновременном применении кларитромицина с эрготамином илидигидроэрготамином возможны следующие эффекты, связанные с острымотравлением препаратами группы эрготаминов: сосудистый спазм,ишемия конечностей и других тканей, включая центральную нервнуюсистему (ЦНС). Одновременное применение кларитромицина и алкалоидовспорыньи противопоказано.

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины)

Одновременный прием кларитромицина с ловастатином илисимвастатином противопоказан в связи с тем, что данные статины взначительной степени метаболизируются изоферментом CYP3A4, иодновременное применение с кларитромицином повышает их сывороточныеконцентрации, что приводит к повышению риска развития миопатии,включая рабдомиолиз. Сообщалось о случаях рабдомиолиза у пациентов,принимавших кларитромицин одновременно с данными препаратами. Вслучае необходимости применения кларитромицина следует прекратитьприем ловастатина или симвастатина на время терапии.

Кларитромицин следует применять с осторожностью в случаекомбинированной терапии с другими статинами. Рекомендуетсяприменять статины, метаболизм которых не зависит от изоферментаCYP3A (например, флувастатин). В случае необходимостиодновременного приема рекомендуется принимать наименьшую дозустатина. Следует контролировать развитие признаков и симптомовмиопатии.

Мидазолам для приема внутрь

При одновременном применении внутрь мидазолама и кларитромицинав лекарственной форме таблетки (500 мг 2 раза в сутки) отмечалосьувеличение AUC мидазолама в 7 раз. Одновременное применениекларитромицина и мидазолама для приема внутрь противопоказано.

Влияние других лекарственных препаратов на кларитромицин

Лекарственные препараты, являющиеся индукторами изоферментаCYP3A (например, рифампицин, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал,препараты Зверобоя продырявленного), могут индуцировать метаболизмкларитромицина. Это может привести к субтерапевтическойконцентрации кларитромицина и соответственно к снижению егоэффективности.

Кроме того, необходимо наблюдать за концентрацией индуктораизофермента CYP3A в плазме крови, которая может повыситься из-заингибирования изофермента CYP3A кларитромицином. При одновременномприменении рифабутина и кларитромицина наблюдалось повышениеконцентрации рифабутина и снижение концентрации кларитромицина вплазме крови с повышенным риском развития увеита.

Следующие препараты обладают доказанным или предполагаемымвлиянием на концентрацию кларитромицина в плазме крови, в случае иходновременного применения с кларитромицином может потребоватьсякоррекция дозы или переход на альтернативное лечение

Эфавиренз, невирапин, рифампицин, рифабутин и рифапентин

Мощные индукторы системы цитохрома Р450, такие как эфавиренз,невирапин, рифампицин, рифабутин и рифапентин могут ускорятьметаболизм кларитромицина и, таким образом, понижать концентрациюкларитромицина в плазме крови, а также ослаблять терапевтическийэффект, и вместе с тем повышать концентрацию в плазме крови14-ОН-кларитромицина — метаболита, также являющегосямикробиологически активным. Поскольку микробиологическая активностькларитромицина и 14-ОН- кларитромицина отличается в отношенииразличных бактерий, терапевтический эффект может снижаться приодновременном применении кларитромицина и индукторов системыцитохрома Р450.

Этравирин

Концентрация кларитромицина в плазме крови снижается приодновременном применении с этравирином, а концентрация активногометаболита 14-ОН- кларитромицина в плазме крови повышается.Поскольку 14-ОН-кларитромицин обладает низкой активностью поотношению к инфекциям MAC, может изменяться общая активность вотношении этих возбудителей, поэтому для лечения MAC следуетрассматривать альтернативное лечение.

Флуконазол

Одновременный прием флуконазола в дозе 200 мг ежедневно икларитромицина в дозе 500 мг 2 раза в сутки у 21 здоровогодобровольца привело к увеличению среднего значения минимальнойравновесной концентрации кларитромицина и AUC на 33% и 18%соответственно. При этом одновременный прием значительно не влиялна среднюю равновесную концентрацию активного метаболита14-ОН-кларитромицина. Коррекция дозы кларитромицина в случаеодновременного приема флуконазола не требуется.

Ритонавир

Фармакокинетическое исследование показало, что одновременныйприем ритонавира в дозе 200 мг каждые 8 часов и кларитромицина вдозе 500 мг каждые 12 часов привел к заметному подавлениюметаболизма кларитромицина. При одновременном приеме ритонавираСmах кларитромицина в плазме крови увеличилась на 31%, Cminувеличилась на 182% и AUC увеличилась на 77%. Было отмеченопрактически полное подавление образования 14-ОН-кларитромицина.

Благодаря широкому терапевтическому диапазону кларитромицинауменьшение его дозы у пациентов с нормальной почечной функцией нетребуется.

У пациентов с почечной недостаточностью целесообразнорассмотреть следующие варианты коррекции дозы: при КК 30-60 мл/миндоза кларитромицина должна быть уменьшена на 50%. У пациентов спочечной недостаточностью целесообразно рассмотреть следующиеварианты коррекции дозы: при КК 30-60 мл/мин доза кларитромицинадолжна быть уменьшена на 50%, при КК менее 30 мл/мин дозакларитромицина должна быть уменьшена на 75%. Ритонавир не следуетодновременно принимать с кларитромицином в дозах, превышающих 1 г всутки.

Сходные коррекции доз должны рассматриваться у пациентов сосниженной функцией почек, если ритонавир применяется какфармакокинетический «усилитель» при применении других ингибиторовпротеазы ВИЧ, включая атазанавир и саквинавир.

Действие кларитромицина на другие лекарственные препараты

Антиаритмические средства (хинидин и дизопирамид)

Возможно возникновение желудочковой тахикардии типа «пируэт» приодновременном применении кларитромицина и хинидина илидизопирамида. При одновременном приеме кларитромицина с этимипрепаратами следует регулярно проводить контроль ЭКГ на предметудлинения интервала QT, а также следует контролировать сывороточныеконцентрации этих препаратов.

В пострегистрационном периоде сообщалось о случаях развитиягипогликемии при одновременном приеме кларитромицина идизопирамида. Необходимо контролировать концентрацию глюкозы вкрови при одновременном применении кларитромицина идизопирамида.

Гипогликемические средства для приема внутрь/инсулин

При одновременном применении кларитромицина и гипогликемическихсредств для приема внутрь (например, производные сульфонилмочевины)и/или инсулина может наблюдаться выраженная гипогликемия.Одновременное применение кларитромицина с некоторымигипогликемическими препаратами (например, натеглинид, пиоглитазон,репаглинид и росиглитазон) может привести к ингибированиюизофермента CYP3A кларитромицином, в результате чего можетразвиться гипогликемия. Рекомендуется тщательный контрольконцентрации глюкозы в крови.

Взаимодействия, обусловленные изоферментом CYP3A

Одновременный прием кларитромицина, который, как известно,ингибирует изофермент CYP3A, и препаратов, первичнометаболизирующихся изоферментом CYP3A, может ассоциироваться свзаимным повышением их концентраций, что может усилить или продлитькак терапевтические, так и побочные эффекты.

Кларитромицин следует с осторожностью применять пациентам,получающим препараты, являющиеся субстратами изофермента CYP3A,особенно если эти препараты имеют узкий терапевтический диапазон(например, карбамазепин), и/или препараты, которые интенсивнометаболизируются этим изоферментом. В случае необходимости должнапроводиться коррекция дозы препарата, принимаемого одновременно скларитромицином; также по возможности должен проводиться мониторингсывороточных концентраций препаратов, первично метаболизирующихсяизоферментом CYP3A.

Метаболизм следующих препаратов/классов осуществляется тем жеизоферментом CYP3A, что и метаболизм кларитромицина (но этот списокне является исчерпывающим): алпразолам, карбамазепин, цилостазол,циклоспорин, дизопирамид, ибрутиниб, метилпреднизолон, мидазолам(внутривенно), омепразол, антикоагулянты для приема внутрь(например, варфарин), атипичные антипсихотические средства(например, кветиапин), хинидин, рифабутин, силденафил, сиролимус,такролимус, триазолам и винбластин.

К препаратам, взаимодействующим подобным образом через другиеизоферменты в рамках системы цитохрома Р450, относятся: фенитоин,теофиллин и вальпроевая кислота.

Непрямые антикоагулянты

При одновременном приеме варфарина и кларитромицина возможнокровотечение, выраженное увеличение МНО и удлинение протромбиновоговремени. В случае одновременного применения с варфарином илидругими непрямыми антикоагулянтами необходимо контролировать МНО ипротромбиновое время.

Омепразол

Кларитромицин (по 500 мг каждые 8 часов) исследовался у здоровыхвзрослых добровольцев в комбинации с омепразолом (по 40 мгежедневно). При одновременном применении кларитромицина иомепразола равновесные плазменные концентрации омепразола былиувеличены (Сmах, AUC0-24 и Т1/2 увеличились на 30%, 89% и 34%соответственно). Среднее значение pH желудка в течение 24 часовсоставило 5,2 (при приеме омепразола в отдельности) и 5,7 (приприеме омепразола одновременно с кларитромицином).

Силденафил, тадалафил и варденафил

Каждый из этих ингибиторов фосфодиэстеразы метаболизируется, покрайней мере, частично с участием изофермента CYP3A. В то же времяизофермент CYP3A может ингибироваться в присутствии кларитромицина.Одновременное применение кларитромицина с силденафилом, тадалафиломили варденафилом может привести к увеличению ингибирующеговоздействия на фосфодиэстеразу. При применении этих препаратоводновременно с кларитромицином следует рассмотреть возможностьуменьшения дозы силденафила, тадалафила и варденафила.

Теофиллин, карбамазепин

При одновременном применении кларитромицина и теофиллина иликарбамазепина возможно повышение концентрации данных препаратов всистемном кровотоке.

Толтеродин

Первичный метаболизм толтеродина осуществляется через изоферментCYP2D6. Однако в части популяции, лишенной изофермента CYP2D6,метаболизм происходит через изофермент CYP3A. В этой группенаселения подавление изофермента CYP3A приводит к значительно болеевысоким концентрациям толтеродина в сыворотке крови. В популяции снизким уровнем метаболизма через изофермент CYP2D6 можетпотребоваться снижение дозы толтеродина при одновременномприменении ингибиторов изофермента CYP3A, таких каккларитромицин.

Бензодиазепины (например, алпразолам, мидазолам, триазолам)

При одновременном применении мидазолама и таблетоккларитромицина (500 мг 2 раза в сутки) отмечалось увеличение AUCмидазолама в 2,7 раза после внутривенного введения мидазолама. Еслиодновременно с кларитромицино