Азатиоприн 50мг 50 шт. таблетки

Описание

Инструкция по применению Азатиоприн 50мг 50 шт. таблетки

Состав, форма выпуска и упаковка

Таблетки — 1 таб.:

• Активное вещество: азатиоприн — 50 мг;
• Вспомогательные вещества: желатин — 0,26 мг, крахмалкартофельный — 10 мг, лактозы моногидрат (сахар молочный) — 38,24мг, кросповидон (полипласдон XL-10) — 0,5 мг, кальция стеарат — 1мг.

По 10 таблеток помещают в контурную ячейковую упаковку из пленкиполивинилхлоридной и фольги алюминиевой.

5 контурных ячейковых упаковок вместе с инструкцией поприменению помещают в пачку из картона.

Описание лекарственной формы

Таблетки светло-желтого или светло-желтого с зеленоватымоттенком, цвета, круглые, плоскоцилиндрические, с фаской.

Фармакотерапевтическая группа

Иммунодепрессивное средство.

Фармакокинетика

Всасывание: азатиоприн хорошо всасывается в верхних отделахжелудочно-кишечного тракта. Время наступления Сmах — 1-2 ч.

Распределение: связь с белками плазмы — низкая. Проникает черезплаценту, накапливается в грудном молоке. Среднетерапевтическиедозы создают в крови очень низкие концентрации (менее 1 мкг/мл), некоррелирующие с выраженностью и продолжительностью эффекта.

Метаболизм: после «первого прохождения» через печеньметаболизируется в меркаптопурин (активный метаболит),быстро-захватывается из крови тканями. Окисление и метилирование -в печени, эритроцитах с образованием фармакологически неактивногометаболита (6-тиомочевая кислота) под воздействием ксантиноксидазы.Период полувыведения Т1/2 — 5 ч.

Выведение: азатиоприн преимущественно выводится в виде6-тиоурациловой кислоты с мочой. В моче также определяется внезначительном количестве 1-метил-4-нитро-5-тиоимидазол. Тольконебольшое количество принятой дозы азатиоприна выводится c мочой внеизмененном виде. Удаляется при проведении гемодиализа, быстроисчезает из кровеносного русла.

Фармакодинамика

Азатиоприн — тиоловое производное, конкурентный антагонистгипоксантина, по химическому строению и биологическому действиюблизок к пуриновым основаниям; оказывает иммунодепрессивное ицитостатическое действие.

Включаясь в метаболические реакции, нарушает синтез нуклеиновыхкислот, конкурирует с гипоксантином и гуанином загипоксантингуанин-фосфорибозилтрансферазу, переводящую пуринетол втиоинозиновую кислоту (ТИК). ТИК подавляет ряд реакций с участиеминозиновой кислоты (ИК), включая превращение ИК в ксантиновую иадениловую кислоты. В ходе метилирования ТИК образуется метаболит,блокирующий глутамин-5-фосфорибозилпирофосфат аминотрансферазу -фермент, инициирующий путь пуринового синтеза рибонуклеотидов. Всвязи с потерей способности клеток образовывать ТИК возможноразвитие резистентности опухолевых клеток к азатиоприну.

Иммунодепрессивное действие обусловлено гипоплазией лимфоиднойткани, снижением количества Т-лимфоцитов, нарушением синтеза Ig,появлением в крови атипичных фагоцитов и подавлениемклеточно-опосредованных аллергических реакций. В сравнении смеркаптопурином иммунодепрессивное действие выражено относительносильнее (при меньшей цитостатической активности). В больших дозах(10 мг/кг) угнетает функцию костного мозга, подавляет пролиферациюгранулоцитов, вызывает лейкопению.

Показания к применению

Профилактика реакции отторжения при трансплантации почек,ревматоидный артрит, хронический активный гепатит, системнаякрасная волчанка, дерматомиозит, узелковый периартериит,приобретенная гемолитическая анемия, идиопатическаятромбоцитопеническая пурпура, гангренозная пиодермия, псориаз,болезнь Крона, неспецифический язвенный колит, миастения,пузырчатка, синдром Рейтера, лучевой дерматит,псевдогипертрофическая миопатия.

Неэффективность и противопоказания к назначениюглюкокортикостероидов или необходимость снижения их дозировки (убольных с побочными эффектами от их применения и/или высоким рискомих развития).

Азатиоприн применяется в качестве монотерапии или в комбинации скортикостероидами и/или другими иммунодепрессантами.

Противопоказания к применению

Гиперчувствительность, угнетение гемопоэза (гипопластическая иапластическая анемия, лейкопения, лимфопения, тромбоцитопения),печеночная недостаточность, беременность, период лактации.

Беременность и лактация

Азатиоприн противопоказан беременным женщинам или планирующимбеременность в ближайшее время без тщательной оценки соотношениястепени риска и пользы.

Тератогенность азатиоприна касается мужчин и женщин. Как вслучае любой цитотоксической химиотерапии, должна бытьрекомендована адекватная контрацепция, если один из партнеровполучает азатиоприн.

Есть сообщения о преждевременных родах и дефиците веса детей,рожденных от матерей, получающих азатиоприн, особенно в комбинациис кортикостероидами. Известно о самопроизвольных абортах вследствиеприменения азатиоприна любым из родителей.

Азатиоприн и/или его метаболиты обнаруживались в низкойконцентрации в крови плода и амниотической жидкости у женщин,получающих азатиоприн.

Лейкопения и/или тромбоцитопения определялись у новорожденных,чьи матери принимали азатиоприн на протяжении беременности.Повышенное внимание должно быть уделено наблюдению загематологическими показателями во время беременности.

Азатиоприн противопоказан в период лактации. 6-МП обнаруживаетсяв грудном молоке женщин, получающих азатиоприн.

Побочные действия

Частота встречаемости побочных эффектов при использованииазатиоприна варьирует в зависимости от патологии, служащейоснованием для его назначения.

Классификация нежелательных побочных реакций по частоте: Оченьчастые: ≥ 1/10 назначений; Частые: ≥1/100 —

Инфекционные и паразитарные заболевания — Нечастые: вирусные,грибковые и бактериальные инфекции.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненныеновообразования (включая кисты и полипы) — Редкие: новообразования,включая лимфомы, рак кожи, острую миелоидную лейкемию имиелодисплазию.

Риск развития лимфом и других злокачественных новообразований,главным образом, рака кожи, возрастает у пациентов, у которыхпроводится иммунодепрессивная терапия; особенно у реципиентовтрансплантатов органов, получающих агрессивную терапию. Поэтомутакая терапия должна поддерживаться на минимально допустимом уровнедоз, необходимом для сохранения ее эффективности. Повышенный рискразвития лимфом по сравнению с общей популяцией у пациентов сревматоидным артритом, принимающих имунодепрессанты, связан, покрайней мере, частично с самим заболеванием.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы — Оченьчастые: депрессия костного мозга, лейкопения; Частые:тромбоцитопения; Нечастые: анемия; Редкие: агранулоцитоз,панцитопения, апластическая анемия, мегалобластическая анемия,эритроидная гипоплазия.

Азатиоприн может вызывать обратимую зависимую от дозы депрессиюкостного мозга, чаще всего проявляющуюся лейкопенией, иногдаанемией и тромбоцитопенией и редко агранулоцитозом, панцитопенией иапластической анемией. Это наблюдается у пациентов с дефицитомфермента тиопуринметилтрансферазы, почечной и печеночнойнедостаточностью, которые предрасположены к токсическим реакциям состороны костного мозга, и у пациентов, у которых не удалось снизитьдозу азатиоприна при одновременном его приеме с аллопуринолом.

Обратимое зависимое от дозы увеличение среднего объема клетоккрови и содержания гемоглобина в эритроцитах встречалось при приемеазатиоприна.

Нарушения со стороны иммунной системы — Нечастые: реакциигиперчувствительности.

При применении азатиоприна иногда развиваются некоторыеклинические проявления идиосинкразии в рамках синдромагиперчувствительности. К ним относятся общая слабость,головокружение, тошнота, рвота, диарея, лихорадка, экзантема, сыпь,миалгии, артралгии, нарушение функции почек и гипотензия.

Во многих случаях анализ показал связь этих симптомов сазатиоприном. Немедленная отмена азатиоприна и, при необходимости,назначение поддерживающей гемодинамической терапии приводили квыздоровлению в большинстве случаев.

В случае развития реакций гиперчувствительности на азатиоприннеобходимо оценивать возможность продолжения дальнейшей терапиииндивидуально.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клеткии средостения — Очень редкие: обратимый пневмонит.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта — Частые:тошнота; Нечастые: панкреатит; Редкие: при трансплантации органоввстречаются колит, дивертикулит; при воспалительных заболеванияхкишечника — перфорация кишечника, тяжелая диарея.

У небольшого числа пациентов возникает тошнота при первомприменении азатиоприна, которая облегчается при приеме препаратапосле еды.

Серьезные осложнения, включающие колит, дивертикулит иперфорацию кишечника, были описаны у реципиентов, трансплантатоворганов, получающих иммунодепрессивную терапию. Однако этиологияэтих осложнений еще не установлена, и, возможно, их вызываютвысокие дозы кортикостероидов. Тяжелая диарея развивалась упациентов, получающих азатиоприн при воспалительных заболеванийкишечника. Необходимо принимать во внимание возможность развития уэтих пациентов обострения симптомов, связанного с дозойпрепарата.

Гистологические проявления, такие как дилатация синусов печени,печеночная пурпура, веноокклюзионная болезнь и узловатаярегенеративная гиперплазия, частично или полностью исчезают приотмене азатиоприна.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей — Редкие:алопеция.

Во многих случаях выпадение волос прекращается, несмотря напродолжение терапии. Взаимосвязь этого симптома с приемомазатиоприна не определена.

Взаимодействие с лекарственными средствами

Аллопуринол/оксипуринол/тиопуринол

Активность ксантиновой оксидазы ингибируется аллопуринолом,оксипуринолом к тиопуринолом, что сопровождается снижениемконверсии биологически активной 6-тиоинозиновой кислоты вбиологически неактивную 6-тиоурациловую кислоту. Когда аллопуринол,оксипуринол и/или тиопуринол назначается одновременно с 6-МП илиазатиоприном, доза последних должна быть уменьшена на одну четвертьот первоначальной дозы.

Нейромышечные блокаторы

Азатиоприн может усиливать нейромышечную блокаду, вызываемуюдеполяризирующими препаратами (сукцинилхолин), и может уменьшатьблокаду, вызванную недеполяризирующими препаратами (тубокурарин).Сила этих взаимодействий значительно варьирует.

Варфарин

Сообщается о подавлении антикоагулянтного эффекта варфарина приего назначении с азатиоприном.

Цитостатические/миелодепрессивные препараты

По возможности следует избегать одновременного применения сазатиоприном цитостатических препаратов или препаратов смиелодепрессивным эффектом, таких как пеницилламин.

Имеются клинические данные о взаимодействии азатиоприна икотримоксазола с развитием гематологических нарушений.

Приводится описание случая, позволяющего предположить связьгематологических нарушений с одновременным приемом азатиоприна икаптоприла.

Есть предположние, что циметидин и индометацин могут усиливатьмиелодепрессивный эффект азатиоприна при одновременномназначении.

Аминосалицилаты

Аминосалициловые производные (олсалазин, месалазин илисульфасалазин) in vitro ингибируют фермент ТПМТ, поэтому они должныназначаться с осторожностью у пациентов, получающих терапиюазатиоприном.

Другие взаимодействия

Фуросемид in vitro нарушает метаболизм азатиоприна тканьюпечени. Клиническая значимость этого взаимодействия неизвестна.

Вакцины

Иммунодепрессивная активность азатиоприна может вызватьатипичный или потенциально неблагоприятный ответ на живые вакцины,поэтому живые вакцины по теоретическим соображениям противопоказаныпациентам, принимающим азатиоприн.

Снижение ответа на убитые вакцины вполне вероятно и наблюдалосьна вакцину против гепатита В у пациентов, получающихкомбинированную терапию азатиоприном и кортикостероидами.

Было показано, что стандартные терапевтические дозы азатиопринане вызывают неблагоприятного ответа на поливалентную вакцину противпневмококка, что оценивалось на основании средней концентрацииантикапсулярного специфического антитела.

Способ применения и дозы

Внутрь.

Взрослые

Трансплантация

До 5 мг/кг/сутки в первый день терапии.

Поддерживающая доза от 1 до 4 мг/кг/сутки в зависимости отклинических показаний и гематологической переносимости.

Даже в случае применения низких доз поддерживающую терапиюазатиоприном следует проводить неопределенно длительно, посколькусуществует риск отторжения трансплантата.

Другие заболевания

Начальная доза 1-3 мг/кг/сутки и должна подбираться в этомдиапазоне доз в зависимости от клинического эффекта (который можетбыть получен после нескольких недель и месяцев от начала лечения) игематологической переносимости.

Если терапевтический эффект получен, то необходимо уменьшитьподдерживающую дозу до минимального уровня, который сохраняетполученный эффект. Если в течение 3 месяцев клинический эффект недостигнут, то азатиоприн следует отменить. Однако привоспалительных заболеваниях кишечника лечение следует проводить покрайней мере в течение 12 месяцев, а терапевтический эффект можетбыть достигнут через 3-4 месяца.

Поддерживающая доза может колебаться от менее чем 1 мг/кг/суткидо 3 мг/кг/сутки и определяется заболеванием, индивидуальнымответом пациента и гематологической переносимостью.

Применение у пожилых пациентов

Опыт применения азатиоприна у пожилых пациентов ограничен.Следует применять минимальные дозировки рекомендованного диапазонадоз. Особое внимание должно быть уделено мониторированиюгематологических показателей, уменьшению поддерживающей дозы доминимально допустимой для сохранения терапевтического эффекта.

Дети

Трансплантация

Смотри дозировки для взрослых при трансплантации.

Другие заболевания

Смотри дозировки для взрослых при других заболеваниях.

Почечная /печеночная недостаточность

У пациентов с почечной и/или печеночной недостаточностью должныприменяться минимальные дозы терапевтического диапазона.

Передозировка

Симптомы: диспепсические явления, панцитопения, повышениеактивности «печеночных» трансаминаз, гипербилирубинемия.Изъязвление на слизистой оболочке глотки, кровоподтеки икровотечения — это главные симптомы депрессии костного мозга,возникающей в результате передозировки азатиоприна, которыедостигают максимума после 9-14 дней применения. Их появление болеевероятно при хронической, чем при острой однократной передозировке.Сообщается о пациенте, которые принял однократную сверхдозу 7,5 газатиоприна. Немедленными токсическим проявлениями этой сверхдозыбыли тошнота, рвота и диарея, а затем небольшая лейкопения и легкиенарушения функции печени. Выздоровление было неполным.

Лечение: промывание желудка. Специфического антидота несуществует. Необходимо последующее наблюдение с гематологическиммониторированием, чтобы оказать быструю помощь при развитиипобочных реакций. Эффективность диализа неизвестна, хотя азатиопринчастично выводится с помощью гемодиализа.

Меры предосторожности и особые указания

Мониторирование

При применении азатиоприна существует потенциальная опасностьразвития токсических осложнений, поэтому его можно назначить тольков том случае, если пациент получит адекватное наблюдение напротяжении терапии.

Предполагается, что в течение первых 8 недель терапии полныйанализ крови, включая определение тромбоцитов, должен выполнятьсяеженедельно или чаще, если применяется высокая доза препарата или упациента имеются тяжелые почечные и/или печеночные нарушения. Вдальнейшем анализы крови можно контролировать реже, но полныйанализ крови нужно повторять ежемесячно или, по крайней мере, синтервалом не более 3 месяцев.

Пациенты, получающие азатиоприн, должны быть проинструктированыо необходимости немедленно сообщать обо всех случаях инфекций,появления неожиданных кровоподтеков, кровотечения или другихпризнаков угнетения костного мозга.

Некоторые индивидуумы с врожденным дефицитом фермента,тиопуринметилтрансферазы (ТПМТ) могут быть гиперчувствительны кмиелодепрессивному эффекту азатиоприна и иметь склонность кбыстрому развитию депрессии костного мозга после начала леченияазатиоприном. Эта проблема может обостряться комбинацией спрепаратами, которые подавляют ТПМТ (олсалазин, месалазин илисульфасалазин).

Почечная и/или печеночная недостаточность

Предполагается, что токсичность азатиоприна усиливается припочечной недостаточности, но контролируемые исследования неподтвердили это предположение. Тем не менее рекомендуются дозировкина нижней границе диапазона доз и тщательное наблюдение загематологическими показателями. При развитии гематологическойтоксичности дозы должны быть уменьшены.

Осторожность необходима при назначении азатиоприна припеченочной недостаточности, при этом должны проводиться регулярныеполные анализы крови и печеночные тесты. У некоторых пациентовметаболизм азатиоприна может быть нарушен и, следовательно, егодозу следует уменьшить, если развиваются признаки печеночной игематологической токсичности.

Немногочисленные данные свидетельствуют, что азатиоприннеблагоприятен для пациентов с дефицитомгипоксантин-гуанин-фосфорибозилтрансферазы (синдром Леша-Найхена),и им не следует рекомендовать азатиоприн.

Мутагенность

Хромосомные нарушения были обнаружены у мужчин и женщин,получающих азатиоприн. Но роль азатиоприна в их возникновенииоценить трудно.

Хромосомные нарушения, исчезающие со временем, были обнаружены удетей пациентов, получающих азатиоприн. За исключением крайнередких случаев, никаких явных физических признаков этих нарушений уних не было.

Отмечается синергизм действия азатиоприна и длительногоультрафиолетового облучения у пациентов, принимающихазатиоприн.

Влияние на репродуктивную функцию

Уменьшение почечной недостаточности в результате трансплантациипочек с последующим назначением азатиоприна сопровождалосьусилением репродуктивной функции как у мужчин, так и у женщин,являющихся реципиентами трансплантатов.

Канцерогенность

Пациенты, принимающие азатиоприн, имеют повышенный риск развитиялимфом и других злокачественных новообразований, в основном, ракакожи. Риск связан с интенсивностью и длительностьюиммунодепрессивной терапии в большей степени, чем с применениемспецифического препарата. Сообщалось, что снижение дозы или отменаиммунодепрессанта может вызвать обратное развитие лимфомы.

Пациенты, получающие несколько иммунодепрессантов, имеют рисксверхиммунодепрессии, поэтому у них должны применяться наименьшиеэффективные дозы препаратов. Как это принято у пациентов сповышенным риском рака кожи, должно быть ограничено пребывания насолнце и воздействие ультрафиолетового облучения с помощью защитнойодежды и использования солнцезащитных кремов с высокой степеньюзащиты.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлениюмеханизмами

Нет данных. Однако предсказать нарушение способности управлять,автомобилем/механизмами, исходя из фармакокинетики азатиоприна,нельзя.

Условия хранения

При комнатной температуре

Условия отпуска из аптек

По рецепту