Зомета 4мг 5мл концентрат для приготовления раствора для инфузий

Описание

Инструкция по применению Зомета 4мг 5мл концентрат для приготовления раствора для инфузий

Состав, форма выпуска и упаковка

Концентрат — 1 фл. (5 мл):

• активное вещество: золедроновая кислота безводная 4 мг(эквивалентно: золедроновая кислота моногидрат 4.264 мг);
• вспомогательные вещества: маннитол 220 мг, натрия цитратадигидрат 24 мг, вода для инъекций до 5 мл.

В бесцветном пластиковом флаконе, укупоренном серой резиновойпробкой, обкатанной алюминиевым колпачком с пластиковойотщелкивающейся крышкой. 1 флакон вместе с инструкцией поприменению в картонной пачке.

Описание лекарственной формы

Прозрачная бесцветная жидкость.

Фармакотерапевтическая группа

Бифосфонат. Ингибитор резорбции костной ткани.

Фармакокинетика

Данные по фармакокинетике при метастазах в кости получены послеоднократной и повторных 5- и 15-минутных инфузий 2, 4, 8 и 16 мгзоледроновой кислоты 64 пациентам. Фармакокинетические параметры независят от дозы препарата. После начала инфузии Зометы сывороточныеконцентрации быстро увеличиваются, достигая пика в конце инфузии,далее следует быстрое уменьшение концентрации на 10% — после 4 ч именее чем на 1% — после 24 ч с последовательно пролонгированнымпериодом низких концентраций, не превышающих 0,1% от максимальнойдо повторной инфузии на 28-й день. Золедроновая кислота, введеннаяв/в, выводится почками в 3 этапа: быстрое двухфазное выведениепрепарата из системной циркуляции с T1/2 0,24 ч и 1,87 ч идлительная фаза с конечным T1/2, составляющим 146 ч. Не отмеченокумуляции препарата при повторных введениях каждые 28 дней.Золедроновая кислота не подвергается системному метаболизму ивыводится почками в неизмененном виде.

В течение первых 24 ч в моче обнаруживается (39±16)% введеннойдозы. Остальное количество препарата в основном связывается скостной тканью. Затем медленно происходит обратное высвобождениезоледроновой кислоты из костной ткани в системный кровоток и еевыведение почками. Общий плазменный клиренс препарата составляет(5,04±2,5) л/ч и не зависит от дозы препарата, пола, возраста,расовой принадлежности и массы тела пациента. Увеличение времениинфузии с 5 до 15 мин приводит к уменьшению концентрациизоледроновой кислоты на 30% в конце инфузии, но не влияет наAUC.

Фармакокинетические исследования у пациентов с гиперкальциемиейили недостаточностью функции печени не проводились. По данным,полученным in vitro, золедроновая кислота не ингибирует ферментP450 человека и не подвергается биотрансформации, это позволяетпредположить, что состояние функции печени сколько-нибудьсущественным образом не влияет на фармакокинетику золедроновойкислоты. С калом выводится менее 3% дозы препарата. Почечныйклиренс золедроновой кислоты положительно коррелирует с клиренсомкреатинина и составляет (75±33)% от Cl креатинина, достигающего всреднем (84±29)% (диапазон — 22-143 мл/мин) у 64 пациентов,включенных в исследование.

Анализ популяции показал, что у пациентов с Cl креатинина 20мл/мин (почечная недостаточность тяжелой степени) или 50 мл/мин(почечная недостаточность средней степени тяжести) рассчитанныйклиренс золедроновой кислоты — 37 и 72% соответственно от значенияклиренса золедроната у пациентов с Cl креатинина 84 мл/мин.Ограниченные фармакокинетические данные получены для пациентов спочечной недостаточностью тяжелой степени (Cl креатинина <30мл/мин). Показано низкое сродство золедроновой кислоты ккомпонентам крови. Связывание с белками плазмы — низкое (около 50%)и не зависит от концентрации Зометы.

Фармакодинамика

Золедроновая кислота относится к высокоэффективнымбисфосфонатам, обладающим избирательным действием на кость.Препарат подавляет резорбцию костной ткани, воздействуя наостеокласты. Селективное действие бисфосфонатов на костную тканьосновано на высоком сродстве к минерализованной костной ткани.Точный молекулярный механизм, обеспечивающий ингибированиеактивности остеокластов, до сих пор остается невыясненным.

Золедроновая кислота не оказывает нежелательного воздействия наформирование, минерализацию и механические свойства кости. Помимоингибирующего действия на резорбцию костной ткани, золедроноваякислота обладает противоопухолевыми свойствами, обеспечивающимиэффективность препарата при костных метастазах: in vivo:ингибирование остеокластической резорбции костной ткани, изменяющеемикросреду костного мозга, приводящее к снижению роста опухолевыхклеток; антиангиогенная активность.

Подавление костной резорбции клинически сопровождается такжевыраженным снижением болевых ощущений. in vitro: ингибированиепролиферации остеобластов, прямая цитотоксическая и проапоптическаяактивность, синергический цитостатический эффект спротивоопухолевыми препаратами; антиадгезивная/антиинвазивнаяактивность. Золедроновая кислота, подавляя пролиферацию и индуцируяапоптоз, оказывает непосредственное противоопухолевое действие вотношении клеток миеломы человека и раковой опухоли молочнойжелезы, а также уменьшает проникновение клеток раковой опухолимолочной железы через экстрацеллюлярный матрикс, чтосвидетельствует о наличии у нее антиметастатических свойств. Крометого, золедроновая кислота ингибирует пролиферацию клеток эндотелиячеловека и животных, оказывает антиангиогенное действие.

У больных раком молочной железы, раком предстательной железы идругими с`oлидными опухолями с метастатическим поражением костейЗомета предотвращает развитие патологических переломов, компрессииспинного мозга, снижает потребность в проведении лучевой терапии иоперативных вмешательств, уменьшает опухолевую гиперкальциемию.Препарат способен сдерживать прогрессирование болевого синдрома.Лечебный эффект менее выражен у пациентов с остеобластическимиочагами, чем с остеолитическими.

У больных множественной миеломой и раком молочной железы приналичии как минимум одного костного очага эффективность Зометы вдозе 4 мг сравнима с памидронатом в дозе 90 мг. У больных сопухолевой гиперкальцемией действие Зометы характеризуетсяснижением уровня кальция в сыворотке крови и выведения кальция смочой. Среднее время до нормализации уровня кальция составляетоколо 4 дней. К 10-му дню концентрация кальция нормализуется у87-88% больных. Среднее время до рецидива (скорректированный поальбумину уровень кальция сыворотки — не менее 2,9 ммоль/л)составляет 30-40 дней. Значимых различий между эффективностьюЗометы в дозах 4 и 8 мг при лечении гиперкальцемии не наблюдается.Исследования не выявляют значимых различий в отношении частоты итяжести нежелательных явлений, наблюдавшихся у пациентов,получавших Зомету в дозах 4 или 8 мг, памидронат в дозе 90 мг илиплацебо как при лечении костных метастазов, так игиперкальцемии.

Показания к применению

Зомета-ингибитор костной резорбции, относится к классувысокоэффективных бифосфонатов, обладающих избирательным действиемна костную ткань.

Зомета обладает прямыми противоопухолевыми свойствами,обеспечивающими эффективность при костных метастазах.

Зомета применяется при наличии остеолитических,остеосклеротических и смешанных костных метастазов солидныхопухолей, для лечения гиперкальциемии, вызванной злокачественнойопухолью.

Противопоказания к применению

Зомету не следует применять в случае проявлений реакцийгиперчувствительности (в т.ч. к др. бифосфонатам),в периодбеременности и лактации, детский и подростковый возраст.

Беременность и лактация

Зомета не применяется у беременных и кормящих женщин идетей.

Побочные действия

При применении препарата зомета возможно проявление побочныхреакций. Определение частоты побочных реакций : очень часто — 10% иболее, часто — 1% и более, иногда — 0.1% и более, редко — 0.01% иболее, крайне редко — менее 0.01%.Со стороны водно-электролитногообмена: очень часто — гипофосфатемия, часто — гипокальциемия;иногда — гипомагниемия; редко — нарушение обмена K+ (какгиперкалиемия, так и гипокалиемия), гипернатриемия.

Со стороны органов кроветворения: иногда — тромбоцитопения,анемия, лейкопения; редко — панцитопения.

Со стороны пищеварительной системы: часто — тошнота, рвота,снижение аппетита; иногда — запоры или диарея, боль в животе,диспепсия, стоматит, сухость во рту.

Со стороны нервной системы: часто — головная боль; иногда -слабость, парестезии, гипестезия, гиперестезия, тремор,тревожность, расстройства сна; редко — спутанное сознание.

Со стороны органов чувств: нарушения вкусовых ощущений,конъюнктивит; редко — «затуманивание» зрения.

Со стороны мочевыделительной системы: часто — нарушение функциипочек (повышение сывороточной концентрации креатинина и мочевины);иногда — острая почечная недостаточность, гематурия,протеинурия.

Со стороны дыхательной системы: иногда — диспноэ, кашель.

Со стороны кожных покровов: иногда — зуд, сыпь (включаяэритематозную и макулярную), повышенное потоотделение.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: часто — боли в костях,миалгия, артралгия; иногда — судороги мышц.

Аллергические реакции: в редких случаях — кожная сыпь, зуд,ангионевротический отек.

Местные реакции: боль, раздражение, припухлость, образованиеинфильтрата в месте введения.

Прочие: часто — жар, гриппоподобный синдром (лихорадка, озноб,боли в костях и/или мышцах); иногда — астения, периферическиеотеки, увеличение массы тела, боль в грудной клетке; редко -брадикардия.

Взаимодействие с лекарственными средствами

При одновременном применении с Зометой других часто применяемыхлекарственных средств (противоопухолевые средства, диуретики,антибиотики, анальгетики) каких-либо клинически значимыхвзаимодействий не отмечено. По данным, полученным в исследованияхin vitro, золедроновая кислота не имеет существенного связывания сбелками плазмы и не ингибирует ферменты системы цитохрома P450.

Тем не менее специальные клинические исследования по изучениюлекарственного взаимодействия не проводились. Рекомендуетсясоблюдать осторожность при одновременном применении бисфосфонатов иаминогликозидов, поскольку одновременное действие этих препаратовпроявляется увеличением продолжительности снижения концентрациикальция в плазме крови. Осторожность необходима при одновременномприменении Зометы с препаратами, потенциально обладающиминефротоксическим действием.

Следует также иметь в виду вероятность развития гипомагниемии. Упациентов с множественной миеломой возможно повышение рискаразвития нарушений функции почек при в/в введении бисфосфонатов,таких как Зомета, в комбинации с талидомидом. Фармацевтическоевзаимодействие Разведенный раствор Зометы нельзя смешивать синфузионными растворами, содержащими ионы кальция (напримерраствором Рингера).

При использовании для введения Зометы стеклянных флаконов,инфузионных систем и мешков разных типов, изготовленных из ПВХ,полиэтилена и полипропилена (предварительно заполненных 0,9%раствором натрия хлорида или 5% раствором декстрозы), каких-либопризнаков несовместимости с Зометой не обнаружено.

Способ применения и дозы

Зомета вводится в/в капельно, в течение 15 мин.

При костных метастазах и остеолитических очагах примножественной миеломе в составе комбинированной терапиирекомендуемая доза — 4 мг. Кратность введения — каждые 3-4 нед.

При гиперкальциемии, вызванной злокачественной опухолью: приконцентрации кальция 1.2 мг/мл, или 3 ммоль/л по концентрацииальбумина рекомендуемая доза — 4 мг. Инфузию проводят при условииадекватной гидратации пациента.

Повторное введение препарата показано в случае ухудшениясостояния после отчетливого эффекта (т.е. достижения концентрациикальция в сыворотке крови 2.7 ммоль/л и ниже) или в случаерефрактерности к первому введению.

Повторно вводится в дозе 8 мг в течение 15 мин. Интервал междупервым и повторным введением должен быть не менее 1 нед для оценкиэффекта.

Приготовление инъекционного раствора: раствор готовят васептических условиях — 4 мг растворяют в 5 мл воды для инъекций (8мг — в 10 мл соответственно), осторожно встряхивают до полногорастворения. Полученный раствор с необходимой дозой (4 или 8 мг)разводят в 50 мл 0.9% раствора натрия хлорида или 5% растворадекстрозы. Не использовать растворы, содержащие кальций!Приготовленный раствор желательно использовать непосредственнопосле приготовления. Неиспользованный раствор можно хранить вхолодильнике при температуре +2-8 град.С не более 24 ч. Раствор,хранившийся в холодильнике, перед введением следует согреть докомнатной температуры.

Передозировка

Симптомы: при острой передозировке препарата (ограниченныеданные) отмечались нарушение функции почек (в т.ч. почечнаянедостаточность), изменение электролитного состава (в т.ч.концентраций кальция, фосфатов и магния в плазме крови).

Пациент, получивший препарат в дозе, превышающейрекомендованную, должен находиться под постоянным наблюдением.

Лечение: при возникновении гипокальциемии с клинически значимымипроявлениями показано проведение инфузии кальция глюконата.

Меры предосторожности и особые указания

Перед инфузией следует убедиться в адекватной гидратациипациента. При необходимости рекомендуется введение 0.9% растворанатрия хлорида перед, параллельно или после инфузии препаратаЗомета®. Следует избегать гипергидратации пациента из-за рискавозникновения осложнений со стороны сердечнососудистой системы.

После введения препарата Зомета необходим постоянный контрольсодержания кальция, фосфора, магния и креатинина в сыворотке крови.При развитии гипокальциемии, гипофосфатемии или гипомагниемии можетвозникнуть необходимость в кратковременном дополнительномсоответствующих веществ. У пациентов с нелеченной гиперкальциемиейкак правило имеется нарушение функции почек, поэтому необходимтщательный мониторинг функции почек у данной категориипациентов.

При решении вопроса о лечении препаратом Зомета® пациентов сметастазами в кости с целью снижения риска патологическихпереломов, компрессии спинного мозга, гиперкальциемии,обусловленной опухолью, и снижения потребности в проведении лучевойтерапии или оперативных вмешательств на кости, следует принимать вовнимание, что терапевтический эффект наступает через 2-3 месяцапосле начала лечения препаратом.

Имеются отдельные сообщения о нарушении функции почек на фонеприменения бисфосфонатов. К факторам риска возникновения подобныхосложнений относятся дегидратация, предшествующая почечнаянедостаточность, многократное введение препарата Зомета® или другихбисфосфонатов, а также применение нефротоксичных лекарственныхсредств, и слишком быстрое введение препарата. Несмотря на то, чториск вышеописанных осложнений снижается при условии введенияпрепарата в дозе 4 мг в течение не менее 15 минут, возможностьнарушения функции почек сохраняется. Отмечались случаи ухудшенияфункции почек, прогрессирования почечной недостаточности ивозникновения необходимости в проведении гемодиализа при первом илиоднократном применении препарата Зомета®.

Повышение сывороточных концентраций креатинина также наблюдаетсяу некоторых пациентов при длительном применении препарата врекомендуемых дозах, хотя с меньшей частотой.

Описаны случаи остеонекроза челюсти у онкологических пациентовна фоне лечения бисфосфонатами, в том числе препаратом Зомета. Умногих пациентов имели место признаки местногоинфекционно-воспалительного процесса, включая остеомиелит.

В клинической практике наиболее часто развитие остеонекрозачелюсти отмечалось у пациентов с распространенным раком молочнойжелезы и миеломной болезнью, а также при наличии стоматологическихзаболеваний (после удаления зуба, при заболеваниях пародонта,неудовлетворительной фиксации зубных протезов). Известнымифакторами риска остеонекроза челюсти являются рак, сопутствующеелечение (химиотерапия, лучевая терапия, кортикостероиды),сопутствующие заболевания (анемия, коагулопатии, инфекция,предшествующее заболевание полости рта).

Перед применением бисфосфонатов у пациентов с онкологическимизаболеваниями следует провести стоматологическое обследование ивыполнить необходимые профилактические процедуры, а такжерекомендовать строгое соблюдение гигиены полости рта.

Во время лечения этих пациентов следует по возможности избегатьстоматологических операций. Нет данных, что прерывание лечениябисфосфонатами до стоматологических вмешательств снижает рискостеонекроза челюсти. План лечения конкретного пациента долженосновываться на индивидуальной оценке соотношения риск/польза.

Описаны случаи возникновения атипичных подвертельных идиафизарных переломов бедренной кости у пациентов, длительное времяполучающих лечение бисфосфонатами по поводу остеопороза. Поперечныеили короткие косые переломы могут локализоваться в любом месте напротяжении бедренной кости от малого вертела до надмыщелковой ямки.Описанные переломы возникают после минимальной травмы илисамопроизвольно. Некоторые пациенты испытывают боли в бедре или впаху, часто сопровождающиеся визуальными признаками стрессовыхпереломов, которые возникают за недели и месяцы до развития полного(завершенного) перелома бедренной кости. Нередко переломы возникаютс обеих сторон, поэтому у пациентов, получающих бисфосфонаты, укоторых возник перелом одной бедренной кости, должна бытьисследована контрлатеральная бедренная кость. Сообщалось также омедленном заживлении (срастании) этих переломов. Были полученысообщения об атипичных переломах бедренной кости у пациентов,получавших лечение препаратом Зомета®, однако причинно-следственнаясвязь этих переломов с терапией золедроновой кислотой не былаустановлена. Решение о прекращении терапии препаратом Зомета® упациентов, у которых предполагается наличие атипичного переломабедренной кости, должно основываться на индивидуальной оценкесоотношения риск/польза.

Пациентов, получающих терапию препаратом Зомета®, следуетпредупредить о необходимости сообщать медицинскому персоналу олюбых болях в бедре или паховой области; каждый пациент,предъявляющий жалобы на такие симптомы, должен быть обследован длявыявления возможного незавершенного (неполного) перелома бедреннойкости.

В клинической практике сообщалось о нечастых случаях развитиясильной и в некоторых случаях инвалидизирующей боли в костях,суставах и мышцах на фоне приема бисфосфонатов, к которым относитсяи золедроновая кислота.

Указанные симптомы развивались в течение периода от одного днядо нескольких месяцев после начала лечения. После прекращениялечения у большинства пациентов симптомы проходили. У несколькихпациентов симптомы повторялись при возобновлении терапии илиприменении другого бисфосфоната.

В клинической практике сообщалось о развитии гипокальциемии упациентов, получающих лечение препаратом Зомета®. В случае развитиятяжелой гипокальциемии отмечалось развитие нежелательных явлений состороны нервной системы (судороги, тетания и онемение), сердечнойаритмии. В некоторых случаях гипокальциемия может представлятьугрозу для жизни.

Следует соблюдать осторожность при применении препарата Зомета®одновременно с другими лекарственными средствами, способнымивызывать гипокальциемии), поскольку это может привести ксинергическому взаимодействию и развитию гипокальциемии тяжелойстепени. Перед началом терапии препаратом Зомета® следуетопределить уровень кальция в сыворотке крови и скорректироватьгипокальциемии).

Пациенты должны получать адекватное восполнение препаратамикальция и витамин D.

Пациенты, получающие терапию препаратом Зомета, не должныодновременно получать препарат Акласта, так же, как и другиебисфосфонаты.

Эффективность и безопасность применения препарата Зомета® впедиатрической практике до настоящего времени не установлены.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлениюмеханизмами

Изучения влияния препарата Зомета на способность управлятьавтотранспортом и работать с механизмами не проводилось. В случаевозникновения побочных реакций со стороны нервной системы пациентамрекомендуется воздержаться от управления автомобилем и другимимеханизмами, а также занятий видами деятельности, требующимиконцентрации внимания, напряжений психомоторных функций.

Условия отпуска из аптек

По рецепту