Описание
- Инструкция по применению Ревлимид 25мг 21 шт. капсулы
- Состав, форма выпуска и упаковка
- Описание лекарственной формы
- Фармакотерапевтическая группа
- Фармакокинетика
- Фармакодинамика
- Показания к применению
- Противопоказания к применению
- Беременность и лактация
- Взаимодействие с лекарственными средствами
- Способ применения и дозы
Инструкция по применению Ревлимид 25мг 21 шт. капсулы
Состав, форма выпуска и упаковка
Капсулы — 1 капс.:
- действующее вещество: леналидомид — 25,0 мг;
- вспомогательные вещества: лактоза, целлюлозамикрокристаллическая, кроскармеллоза натрия, магния стеарат;
- Оболочка капсулы (корпус) для дозировок: титана диоксид,желатин;
- Оболочка капсулы (крышечка): титана диоксид, желатин;
- Чернила черные (TekPrint™SW-9008/SW-9009) для маркировкикапсулы: шеллак, этанол*, изопропанол*, бутанол*, пропиленгликоль,вода*, раствор аммиака конц., калия гидроксид, краситель железаоксид черный.
* Компоненты удаляются в процессе производства.
По 7 капсул в контурную ячейковую упаковку (блистер) из(ПВХ/Aclar®/фольга алюминиевая).
По 3 блистера вместе с инструкцией по применению помещают впачку картонную с контролем первого вскрытия (специальныйстикер).
Описание лекарственной формы
Непрозрачные твердые желатиновые капсулы № 0 цилиндрическойформы, состоящие из корпуса и крышечки белого или почти белогоцвета, с маркировкой черного цвета «25 mg» (на корпусе) и «REV» (накрышечке).
Содержимое капсул — порошок от почти белого до бледно-желтогоцвета.
Фармакотерапевтическая группа
Иммунодепрессивное средство.
Фармакокинетика
Леналидомид имеет в своей структуре асимметрический атомуглерода, поэтому может существовать в виде двух оптически активныхформ: S(-) и R(+). Леналидомид представляет собой рацемическуюсмесь. Леналидомид обычно лучше растворяется в органическихрастворителях, но имеет наилучшую растворимость в 0,1N буферномрастворе соляной кислоты.
Всасывание
После приема внутрь натощак здоровыми добровольцами леналидомидбыстро всасывается; при этом максимальная концентрация достигаетсячерез 0,5-2 ч после однократного приема.
У пациентов, а также здоровых добровольцев максимальнаяконцентрация (Сmах) и площадь под кривой «концентрация-время» (AUC)возрастают пропорционально увеличению дозы. Повторные приемыпрепарата не приводят к его кумуляции (накоплению). В плазме кровиотносительные экспозиции S- и R-энантиомеров леналидомидасоставляют примерно 56% и 44%, соответственно.
Применение препарата с пищей с высоким содержанием жиров ивысоким содержанием углеводову здоровых добровольцев понижаетстепень всасывания, что приводит к уменьшению AUC примерно на 20%,а Сmах на 50% в плазме крови. Однако в основных КИ препарата прилечении ММ и МДС, в которых были установлены эффективность ибезопасность леналидомида, пациенты принимали препарат независимоот приема пищи. Таким образом, леналидомид можно принимать внезависимости от приема пищи.
Результаты популяционного анализа фармакокинетических данныхпоказали, что скорость всасывания леналидомида после приема внутрьаналогична у пациентов с ММ, МДС и ЛМК.
Распределение
In vitro связь (14С)-леналидомида с белками плазмы крови быланизкой, и в среднем, составляла 23% и 29% у пациентов смножественной миеломой и здоровых добровольцев, соответственно.
Леналидомид присутствует в семенной жидкости (
Метаболизм и выведение
Результаты исследований метаболизма in vitro указывают, чтоизоферменты системы цитохрома Р450 не принимают участия вметаболизме леналидомида у человека, поэтому метаболическиелекарственные взаимодействия при совместном применении леналидомидаи препаратов, ингибирующих изоферменты системы цитохрома Р450,маловероятны. Результаты исследований in vitro демонстрируютотсутствие ингибирующего действия леналидомида на изоферментыCYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A или UGT1A1. Такимобразом, маловероятно, что леналидомид будет способствоватьразвитию любых клинически значимых лекарственных взаимодействий приодновременном назначении с субстратами этих изоферментов.
По данным исследований in vitro леналидомид не являетсясубстратом белка резистентности рака молочной железы человека(BCRP), переносчиков белка множественной лекарственной устойчивости(MRP): MRP1, MRP2 или MRP3, переносчиков органических анионов (OAT)ОАТ1 и ОАТ3, полипептида-переносчика органических анионов 1В1(ОАТР1В1), переносчиков органических катионов (ОСТ) ОСТ 1 и ОСТ2,белка-переносчика семейства MATE (multidrug and toxin extrusionprotein), MATE1, и оригинальных переносчиков органических катионов(OCTN), OCTN1 и OCTN2. Исследования in vitro показали, чтоленалидомид не оказывает ингибирующего действия на экспортирующуюпомпу солей желчных кислот (BSEP), BCRP, MRP2, ОАТ1, ОАТ3, ОАТР1В1, ОАТР 1В3 или ОСТ2.
Большая часть леналидомида выводится почками. Вклад почечнойэкскреции в общий клиренс у пациентов с нормальной функцией почексоставлял 90%, а 4% леналидомида выводилось кишечником.
Леналидомид практически не метаболизируется в организме, так как82% его дозы выделяется почками в неизмененном виде.Гидрокси-леналидомид и N-ацетил-леналидомид составляют 4,59% и1,83% от экскретированной дозы, соответственно. Почечный клиренсленалидомида превышает скорость гломерулярной фильтрации, такимобразом, процесс выведения имеет, в некоторой степени, и активныйхарактер.
При приеме в дозах (5-25 мг/сут) период полувыведения препаратасоставляет примерно 3 ч у здоровых добровольцев и от 3 до 5 ч упациентов с ММ, МДС и ЛМК.
Пожилые пациенты
Специальных КИ для оценки фармакокинетики леналидомида у пожилыхпациентов не проводилось. Популяционный анализ, в который быливключены фармакокинетические данные пациентов в возрасте от 39 до85 лет, не выявил влияния возраста на клиренс леналидомида(экспозицию в плазме). Учитывая повышенную вероятность нарушенияфункций почек в пожилом возрасте, следует соблюдать осторожностьпри подборе дозы препарата и осуществлять тщательный контрольфункции почек на фоне проведения терапии.
Почечная недостаточность
Фармакокинетика леналидомида изучалась у пациентов с почечнойнедостаточностью, вызванной незлокачественными причинами. В этомисследовании для оценки функции почек использовали два метода:измерение почечного клиренса креатинина (КК) в течение 24 ч ирасчет КК по формуле Кокрофта-Голта.
Результаты показали пропорциональное снижение общего клиренсапрепарата по мере снижения функции почек (
Период полувыведения леналидомида повышался примерно с 3,5 ч (упациентов с КК >50 мл/мин) до более 9 ч (у пациентов с КК
При этом почечная недостаточность не влияла на абсорбциюленалидомида при приеме внутрь.
Значения Сmax не различались у здоровых добровольцев и пациентовс почечной недостаточностью.
Примерно 30% препарата выводилось из организма в ходе 4-часовогосеанса диализа.
Рекомендации по изменению дозы препарата Ревлимид® у пациентов спочечной недостаточностью приведены в разделе «Способ применения идозы».
Печеночная недостаточность
Популяционный анализ фармакокинетических данных пациентов спеченочной недостаточностью легкой степени тяжести (N=16, общийбилирубин в 1-1,5 раза превышает верхнюю границу нормы (ВГН), илиACT >ВГН) показал отсутствие влияния печеночной недостаточностилегкой степени тяжести на клиренс леналидомида (экспозицию вплазме). Данных в отношении пациентов с печеночной недостаточностьюсредней и тяжелой степени тяжести не получено.
Другие внутренние факторы
Популяционный анализ фармакокинетических данных показалотсутствие клинически значимого влияния массы тела (33-135 кг),пола, расы и вида онкогематологического заболевания (ММ, МДС илиЛМК) на клиренс леналидомида у взрослых пациентов.
Доклинические данные по безопасности
По результатам исследования острой токсичности минимальныелетальные дозы леналидомида после введения внутрь составляли>2000 мг/кг/сут у грызунов. Повторное пероральное введениепрепарата в дозах 75, 150 и 300 мг/кг/сут крысам в течение 26недель вызывало обратимое, связанное с терапией повышениеминерализации почечной лоханки при введении всех 3 доз, наиболеезаметное у самок.
Доза препарата, не приводящая к развитию наблюдаемыхнежелательных эффектов (NOAEL), составляла менее 75 мг/кг/сут, чтопримерно в 25 раз выше значения ежедневной экспозиции у человека,исходя из значения AUC.
Повторное пероральное введение леналидомида обезьянам в дозах 4и 6 мг/кг/сут в течение 20 недель приводило к гибели животных иразвитию значимой токсичности (заметная потеря веса тела,уменьшение числа эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов, геморрагииво многих органах, воспаление слизистой оболочкижелудочно-кишечного тракта (ЖКТ), атрофия лимфатической системы икостного мозга).
Повторное пероральное введение обезьянам леналидомида в дозах 1и 2 мг/кг/сут в период до 1 года приводило к развитию обратимыхизменений клеточного содержимого костного мозга, незначительномууменьшению соотношения миелоидных/эритроидных клеток и атрофиивилочковой железы. Незначительное снижение количества лейкоцитовотмечено при применении дозы леналидомида 1 мг/кг/сут, котораясоответствует такой же дозе для человека, исходя из сравненийAUC.
В исследованиях мутагенности in vitro (тест оценки обратныхмутаций на бактериях, анализ хромосомных аберраций в лимфоцитахпериферической крови человека, генотоксический тест на клеткахмышиной лимфомы, исследование трансформации клеток эмбрионасирийского хомячка) и in vivo (микроядерный тест на крысах) неотмечено влияния препарата на генетическом или хромосомномуровне.
Исследования канцерогенности препарата не проводили.
Исследования токсического влияния препарата на развитиеэмбриона/плода ранее проводились на кроликах. В этих исследованияхкроликам внутрь вводили препарат в дозах 3, 10 и 20 мг/кг/сут.После применения препарата в дозах 10 и 20 мг/кг/сут отмечалидозозависимую агенезию средней доли легкого, а при введении дозы 20мг/кг/сут — смещение почек. Хотя эти неблагоприятные явлениянаблюдались при применении доз, токсичных для беременных самок, онимогут быть обусловлены прямым воздействием препарата. На фонеприменения препарата в дозах 10 и 20 мг/кг/сут также отмечалиизменения скелета и мягких тканей плода.
Фармакодинамика
Механизм действия
Леналидомид обладает антинеопластическими, антиангиогенными,проэритропоэтическими и иммуномодулирующими свойствами. Леналидомидингибирует пролиферацию определенных злокачественныхгематопоэтических клеток, включая клетки множественной миеломы (ММ)и гематопоэтические опухолевые клетки, которые имеютцитогенетические дефекты хромосомы 5 (5q), усиливает опосредованныйТ-лимфоцитами и клетками-естественными киллерами (ЕК) иммунитет,увеличивает число ЕК Т-клеток, подавляет ангиогенез, блокируямиграцию и адгезию эндотелиальных клеток и образованиемикрососудов, повышает продукцию фетального гемоглобина CD34+стволовыми гемопоэтическими клетками, и ингибирует продукциюпровоспалительных цитокинов (например, фактора некроза опухолиальфа (ФНО-α) и интерлейкина-6 (ИЛ-6)) моноцитами.
При миелодиспластическом синдроме (МДС) с изолированной делецией5q (MДC5q) леналидомид демонстрировал селективное ингибированиепатологического клона, усиливая апоптоз клеток с изолированнойделецией 5q.
Леналидомид связывается непосредственно с цереблоном,компонентом ферментного комплекса куллин-RING ЕЗ убиквитинлигазы,который включает белок-1 (DDB1), связывающийся с поврежденнойдезоксирибонуклеиновой кислотой (ДНК), куллин 4 (CUL4) и регуляторкуллинов 1 (Rocl). В присутствии леналидомида цереблон связываетсубстратные белки Aiolos и Ikaros, являющиеся факторамитранскрипции в лимфоидных клетках, что приводит к ихубинквитинированию и последующему распаду и обуславливаетцитотоксический и иммуномодулирующий эффекты.
Клиническая эффективность и безопасность
Эффективность и безопасность леналидомида была изучена в 5клинических исследованиях (КИ) фазы III при впервыедиагностированной ММ (ВДММ), в 2 КИ фазы III при рецидивахрефрактерной ММ, в одном КИ фазы III и в одном КИ фазы II при МДС ив одном КИ фазы II при лимфоме из клеток мантийной зоны (ЛМК).
Показания к применению
Множественная миелома
Для поддерживающего лечения в монотерапии взрослых пациентов свпервые диагностированной множественной миеломой послетрансплантации аутологичных гемопоэтических стволовых клеток.
Для лечения в составе комбинированной терапии взрослых пациентовс ранее не леченной множественной миеломой, которым не показанатрансплантация гемопоэтических стволовых клеток.
В комбинации с дексаметазоном для лечения взрослых пациентов смножественной миеломой, которые получили, по меньшей мере, однулинию терапии.
Миелодиспластические синдромы
Для лечения взрослых пациентов с трансфузионно-зависимойанемией, развившейся на фоне миелодиспластических синдромов низкойили промежуточной-1 группы риска, ассоциированных сцитогенетическим нарушением в виде делении 5q в присутствии или вотсутствие других цитогенетических нарушений.
Лимфома из клеток мантийной зоны
Для лечения взрослых пациентов с рецидивирующей или рефрактернойлимфомой из клеток мантийной зоны.
Противопоказания к применению
Повышенная чувствительность к леналидомиду или другимкомпонентам препарата.
Беременность и период грудного вскармливания.
Сохраненный репродуктивный потенциал, за исключением случаев,когда возможно соблюдение всех необходимых условий Программыконтролируемого медицинского применения препарата Ревлимид®.
Невозможность или неспособность соблюдать необходимые мерыконтрацепции.
Детский возраст до 18 лет (по соображениям безопасности).
С осторожностью:
У пациентов с ВДММ в возрасте 75 лет и старше.
У пациентов с почечной и/или печеночной недостаточностью.
У пациентов, имеющих факторы риска тромбоэмболий, включаятромбоз в анамнезе (при лечении леналидомидом в комбинации сдексаметазоном).
При совместном применении со статинами; с миелодепрессивнымипрепаратами; с препаратами, повышающими склонность к кровотечениям;с препаратами, повышающими риск тромбозов, а именно, с препаратами,обладающими эритропоэтической активностью, и гормонозаместительнойтерапией у пациентов с ММ, принимающих леналидомид в комбинации сдексаметазоном.
У пациентов с ЛМК с высокой опухолевой массой.
У пациентов с гепатитом В (HBV) в анамнезе, включая пациентов сположительным результатом на антитела к ядерному антигену HBV(анти-НВс) и отрицательным результатом на поверхностный антигенвируса HBV (HBsAg).
У пациентов с наследственной непереносимостью лактозы, дефицитомлактазы или нарушенным всасыванием глюкозы-галактозы, так каккапсулы препарата Ревлимид® содержат лактозу.
Беременность и лактация
Учитывая наличие тератогенного потенциала применениеленалидомида должно осуществляться в строгом соответствии сПрограммой контролируемого медицинского применения препаратаРевлимид®, за исключением тех случаев, когда отсутствиерепродуктивного потенциала у пациентки надежно подтверждено.
Женщины с сохраненным репродуктивным потенциалом / Контрацепциядля мужчин и женщин
Женщинам с сохраненным репродуктивным потенциалом следуетиспользовать эффективные методы контрацепции. Если пациентказабеременела, применение леналидомида должно быть прекращено,пациентку необходимо направить на консультацию к врачу-тератологудля осмотра и клинических рекомендаций. В случае беременностиженщины, являющейся сексуальным партнером пациента, получающеголеналидомид, ее также направляют к врачу-тератологу для осмотра иклинических рекомендаций.
Леналидомид содержится в семенной жидкости пациентов в периодлечения в предельно низких концентрациях и не определяется уздоровых мужчин через 3 дня после прекращения применения препарата.В качестве меры предосторожности, учитывая возможное снижениескорости выведения препарата у пациентов особых групп, например,при нарушении функции почек, все мужчины, принимающие леналидомид,должны пользоваться презервативами в течение всего курса лечения,во время перерыва в лечении и в течение 1 недели после прекращениялечения в том случае, если сексуальный партнер — беременная женщинаили женщина с сохраненным репродуктивным потенциалом, неиспользующая контрацепцию.
Беременность
Леналидомид — структурный аналог талидомида, который являетсяизвестным терагогеном. Известно, что прием талидомида беременнымиженщинами вызывает тяжелые жизнеугрожающие врожденные нарушения уплода.
Исследование влияния леналидомида на эмбриофетальное развитиепроводилось на обезьянах, которым вводили препарат в дозах от 0,5до 4 мг/кг/сут. Результаты этого исследования показали, чтоленалидомид вызывал развитие внешних дефектов, в т. ч. заращениеанального отверстия и нарушение развития верхних и нижнихконечностей (изогнутые, укороченные, деформированные, недоразвитыеи/или частично отсутствующие конечности, олигодактилия и/илимногопалость) у детенышей самок обезьян, которые получали препаратво время беременности. Также у единичных плодов наблюдалосьповреждение внутренних органов (изменение цвета, красные очаги вразличных органах, небольшая бесцветная масса вышеатриовентрикулярного клапана, уменьшенный желчный пузырь,деформированная диафрагма).
Экспериментальные исследования леналидомида на обезьянахпоказали результаты, сходные с описанными ранее для талидомида.
Вследствие ожидаемого тератогенного эффекта леналидомида егоприем противопоказан во время беременности.
Период грудного вскармливания
Неизвестно, поступает ли леналидомид в грудное молоко. В связи сэтим в период лечения леналидомидом грудное вскармливание должнобыть прекращено.
Фертильность
Результаты исследования репродуктивной функции, котороепроводили на крысах с применением леналидомида в дозах до 500 мг/кг(эти дозы превышали приблизительно в 200-500 раз терапевтическиедозы для человека, 25 мг и 10 мг, соответственно, в пересчете наплощадь поверхности тела), не продемонстрировали нарушенияфертильности или токсичности для организма родителей.
Взаимодействие с лекарственными средствами
Эритропоэтические лекарственные средства, а также другиесредства, которые могут повышать риск тромбоза, например, препаратыдля гормонозаместительной терапии, следует применять состорожностью у пациентов с ММ, принимающих леналидомид вкомбинации с дексаметазоном.
Пероральные контрацептивы
Не проводилось исследования лекарственного взаимодействия спероральными контрацептивами. Леналидомид не является индукторомферментов.
В исследовании in vitro на гепатоцитах человека леналидомид вразличных концентрациях не индуцировал изоферменты CYP1A2, CYP2B6,CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4/5. Поэтому на фоне монотерапииленалидомидом не предполагается индукции, приводящей к снижениюэффективности препаратов, в т. ч. гормональных контрацептивов.Однако дексаметазон, являясь слабым/умеренным индукторомизофермента CYP3A4, вероятно, влияет и на другие ферменты, а такжетранспортеры. Нельзя исключить возможность снижения эффективностипероральных контрацептивов на фоне терапии. Поэтому следуетпредпринимать эффективные меры предохранения от беременности.
Варфарин
Не отмечено влияния леналидомида в дозе 10 мг, принимаемогомногократно, на фармакокинетические параметры R- и S-варфарина приего однократном приеме. Одновременное однократное применениеварфарина в дозе 25 мг с леналидомидом не влияло на фармакокинетикупоследнего. Однако неизвестно, имеется ли взаимодействие приклиническом применении (сопутствующая терапия с дексаметазоном).Дексаметазон является слабым/умеренным индуктором ферментов, и еговлияние на варфарин неизвестно. Рекомендуется тщательный контрольконцентрации варфарина во время терапии леналидомидом.
Дигоксин
Одновременное назначение леналидомида в дозе 10 мг/сутувеличивало плазменную экспозицию дигоксина (0,5 мг, однократно) на14% с доверительным интервалом (ДИ) 90% [0,52%-28,2%]. Неизвестно,будет ли этот эффект иным в клинической ситуации (более высокиедозы леналидомида и сопутствующая терапия дексаметазоном). Поэтомуна фоне лечения леналидомидом рекомендуется мониторироватьконцентрацию дигоксина.
Статины
Существует повышенный риск рабдомиолиза в случае совместногоприменения статинов и леналидомида, что может объяснятьсясуммированием действия этих препаратов. Необходимо тщательноеклиническое и лабораторное наблюдение, особенно в первые неделилечения.
Дексаметазон
Одновременный однократный или многократный прием дексаметазона(40 мг один раз в день) не оказывает клинически значимого эффектана фармакокинетику леналидомида при его многократном приеме в дозе25 мг один раз в день.
Взаимодействие с ингибиторами Р-гликопротеина (P-gp)
Леналидомид in vitro является субстратом P-gp, но не ингибиторовP-gp. Одновременное многократное применение сильного ингибитораP-gp, хинидина (600 мг два раза в день), или умеренного ингибитораP-gp/субстрата, темсиролимуса (25 мг), не оказывало клиническизначимого эффекта на фармакокинетику леналидомида (25 мг/дн).
Фармакокинетика темсиролимуса не изменялась при совместномприменении с леналидомидом.
Способ применения и дозы
Лечение препаратом Ревлимид® необходимо проводить поднаблюдением врача-химиотерапевта.
Для всех показаний, указанных ниже:
Изменение дозы должно производиться на основании клинических илабораторных данных.
Изменение дозы в ходе лечения или его возобновления следуетпроизводить при развитии тромбоцитопении, нейтропении 3 и 4 степенитяжести или других видов токсичности 3 и 4 степени тяжести, связькоторых с применением леналидомида нельзя исключить.
В случае нейтропении следует рассмотреть возможность назначенияпациенту фактора роста.
Если с момента пропущенного приема очередной дозы препаратапрошло менее 12 ч, пациент может принять эту пропущенную дозу, аесли прошло более 12 ч — пропущенную дозу принимать не следует.Следующая доза должна быть принята на следующий день, в обычноевремя.
Ревлимид® предназначен только для приема внутрь. Дляосуществления приведенных режимов дозирования необходимо применятьпрепарат в соответствующих дозировках (в т. ч. 2,5 мг, 7,5 мг, 20мг).
Режим дозирования
Впервые диагностированная множественная миелома (ВДММ)
Поддерживающая терапия леналидомидом у пациентов послетрансплантации аутолог ичных гемопоэтических стволовых клеток(ТГСК)
Поддерживающая терапия леналидомидом может быть начата приусловии полноценного восстановления гематологических показателейпосле ТГСК у пациентов, не имеющих признаков прогрессирования.Леналидомид не следует назначать, если абсолютное число нейтрофилов(АМН)
Рекомендуемая доза
Рекомендуемая начальная доза леналидомида составляет 10 мг одинраз в день внутрь непрерывно (с 1 по 28 день повторных 28-дневныхциклов) до прогрессирования заболевания или появления признаковнепереносимости. После 3 циклов поддерживающей терапииленалидомидом дозу препарата можно увеличить до 15 мг один раз вдень внутрь при хорошей переносимости.
Пошаговое снижение дозы
| Начальная доза (10 мг) | При повышении дозы (15 мг)а | |
| Доза уровня -1 | 5 мг | 10 мг |
| Доза уровня -2 | 5 мг (дни 1-21 каждые 28 дней) | 5 мг |
| Доза уровня -3 | Не применимо | 5 мг (дни 1-21 каждые 28 дней |
| Не применять дозы ниже 5 мг (дни 1-21 каждые 28дней) | ||
а После 3 циклов поддерживающей терапии леналидомидом дозупрепарата можно увеличить до 15 мг один раз в день внутрь прихорошей переносимости
Тромбоцитопения
| Количество тромбоцитов | Рекомендации |
| Снизилось до < 30 х 109/л | Приостановить лечение леналидомидом |
| Восстановилось до ≥ 30 х 109/л | Возобновить лечение леналидомидом в дозе уровня -1 один раз вдень |
| Каждое последующее снижение <30 х 109/л | Приостановить лечение леналидомидом |
| Восстановилось до ≥ 30 х 109/л | Возобновить лечение леналидомидом в дозе следующего болеенизкого уровня один раз в день |
Нейтропения
| Количество нейтрофилов | Рекомендации а |
| Снизилось до < 0,5 х 109/л | Приостановить лечение леналидомидом |
| Восстановилось до ≥ 0,5 х 109/л | Возобновить лечение в дозе уровня -1 один раз в день |
| Каждое последующее снижение < 0,5 х 109/л | Приостановить лечение леналидомидом |
| Восстановилось до ≥ 0,5 х 109/л | Возобновить лечение леналидомидом в дозе следующего болеенизкого уровня один раз в деньa |
а На усмотрение врача, если нейтропения является единственнымпроявлением токсичности при любой дозе ленапидомида, можно добавитьк терапии гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ) исохранить дозу леналидомида
Леналидомид в комбинации с дексаметазоном до прогрессированиязаболевания у пациентов, которым не показана трансплантация
Не следует начинать терапию леналидомидом, если АЧН
Рекомендуемая доза
Рекомендуемая начальная доза леналидомида составляет 25 мг одинраз в день внутрь с 1 по 21 день повторных 28-дневных циклов.Рекомендуемая доза дексаметазона составляет 40 мг один раз в деньвнутрь в 1, 8, 15 и 22 дни повторных 28-дневных циклов. Пациентымогут продолжать терапию леналидомидом и дексаметазоном допрогрессирования заболевания или появления признаковнепереносимости.
Пошаговое снижение дозы
| Леналидомид A | Дексаметазон A | |
| Начальная доза | 25 мг | 40 мг |
| Доза уровня -1 | 20 мг | 20 мг |
| Доза уровня -2 | 15 мг | 12 мг |
| Доза уровня -3 | 10 мг | 8 мг |
| Доза уровня -4 | 5 мг | 4 мг |
| Доза уровня -5 | 2,5 мг | Не применимо |
а Снижение дозы для каждого препарата может осуществлятьсянезависимо
Тромбоцитопения
| Количество тромбоцитов | Рекомендации |
| Снизилось до < 25 х 109/л | Прекратить лечение леналидомидом до конца цикла3 |
| Восстановилось до ≥ 50 х 109/л | Возобновить лечение в меньшей дозе (в следующем цикле снизитьдозу на один уровень) |
а Если дозолимитирующая токсичность (ДЛТ) развивается на >15день цикла, лечение леналидомидом рекомендуется приостановить, покрайней мере, на оставшийся период текущего 28-дневного цикла
Нейтропения
| Количество нейтрофилов | Рекомендации |
| Первое снижение до < 0,5 х 109/л | Приостановить лечение леналидомидом |
| Восстановилось до ≥ 1 х 109/л и нейтропения — единственноепроявление токсичности | Возобновить лечение леналидомидом в начальной дозе один раз вдень |
| Восстановилось до ≥ 0,5х109/л и наблюдаются другие, отличные отнейтропении, виды гематологической ДЛТ | Возобновить лечение леналидомидом в дозе уровня -1 один раз вдень |
| Каждое последующее снижение <0,5×109/л | Приостановить лечение леналидомидом |
| Восстановилось до ≥ 0,5 х 109/л | Возобновить лечение леналидомидом в дозе следующего болеенизкого уровня один раз в день |
Если доза леналидомида была снижена в связи с гематологическойДЛТ, она может быть повышена до следующей, более высокой дозы(вплоть до начальной дозы) на фоне улучшения функции костного мозга(отсутствие ДЛТ в течение минимум 2 последовательных циклов: АЧН ≥1,5 х 109/л и число тромбоцитов ≥ 100 х 109/л в начале новогоцикла).
Леналидомид в комбинации с мелфаланом и преднизолоном споследующей поддерживающей терапией леналидомидом у пациентов,которым не показана ТГСК
Не допускается начинать терапию леналидомидом, если АЧН
Рекомендуемая доза
Рекомендуемая начальная доза леналидомида составляет 10 мг/днвнутрь с 1 по 21 день повторных 28-дневных циклов (общейчисленностью до 9 циклов), а мелфалана — 0,18 мг/кг и преднизолона- 2 мг/кг внутрь в 1-4 дни повторных 28-дневных циклов. Пациентам,которые завершили 9 полных циклов или не могут получатькомбинированную терапию из- за непереносимости, назначаютмонотерапию леналидомидом: 10 мг один раз в день внутрь с 1 по 21день повторных 28-дневных циклов до прогрессированиязаболевания.
Пошаговое снижение дозы
| Леналидомид | Мелфалан | Преднизолон | |
| Начальная доза | 10 мга | 0,18 мг/кг | 2 мг/кг |
| Доза уровня -1 | 7,5 мг | 0,14 мг/кг | 1 мг/кг |
| Доза уровня -2 | 5 мг | 0,10 мг/кг | 0,5 мг/кг |
| Доза уровня -3 | 2,5 мг | Не применимо | 0,25 мг/кг |
а если нейтропения является единственным проявлением токсичностина фоне применения любой дозы, следует добавить к терапии Г-КСФ ипродолжить лечение леналидомидом в той же дозе
Тромбоцитопения
| Количество тромбоцитов | Рекомендации |
| Первое снижение до < 25 х 109/л | Приостановить лечение леналидомидом |
| Восстановилось до ≥ 25 х 109/л | Возобновить лечение леналидомидом и мелфаланом в дозе уровня-1 |
| Для каждого последующего снижения < 30 х 109/л | Приостановить лечение леналидомидом |
| Восстановилось до ≥ 30 х 109/л | Возобновить лечение леналидомидом в меньшей дозе (дозе уровня-2 или -3) один раз в день |
Нейтропения
| Количество нейтрофилов | Рекомендации |
| Первое снижение до < 0,5 х 109/ла | Приостановить лечение леналидомидом |
| Восстановилось до ≥ 0,5х109/л и нейтропения — единственноепроявление токсичности | Возобновить лечение леналидомидом в начальной дозе один раз вдень |
| Восстановилось до ≥ 0,5 х 109/л и наблюдаются другиегематологические ДЛТ, отличные от нейтропении | Возобновить лечение леналидомидом в дозе уровня -1 один раз вдень |
| Каждое последующее снижение <0,5 х 109/л | Приостановить лечение леналидомидом |
| Восстановилось до ≥ 0,5 х 109/л | Возобновить лечение леналидомидом в дозе следующего болеенизкого уровня один раз в день |
а Назначить Г-КСФ, если пациент еще не получает этой терапии. Впервый день следующего цикла продолжить лечение Г-КСФ иленалидомидом в прежней дозе при условии, что нейтропения -единственное проявление ДЛТ. В противном случае, в следующем циклеприменять леналидомид в дозе следующего, более низкого, уровня
ММ у пациентов, получивших как минимум одну линию терапии
Не допускается начинать лечение леналидомидом, если АМН
Рекомендуемая доза
Рекомендуемая начальная доза леналидомида составляет 25 мгвнутрь один раз в день в 1 — 21 день повторных 28-дневныхциклов.
Рекомендуемая доза дексаметазона составляет 40 мг один раз вдень в 1-4, 9-12 и 17-20 дни каждого 28-дневного цикла в первые 4цикла терапии, а затем по 40 мг один раз в день в I- 4 дни каждогопоследующего 28-дневного цикла.
Отзывы
Отзывов пока нет.