Кораксан 7,5мг 56 шт. таблетки покрытые пленочной оболочкой

Описание

Инструкция по применению Кораксан 7,5мг 56 шт. таблетки покрытые пленочной оболочкой

Состав, форма выпуска и упаковка

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, оранжево-розового цвета,треугольные, с гравировкой на одной стороне — логотип фирмы, надругой — число «7.5».

Одна таблетка содержит:

• ивабрадина гидрохлорид — 8.085 мг, что соответствует содержаниюивабрадина — 7.5 мг;
• Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат — 61.215 мг,магния стеарат — 0.5 мг, крахмал кукурузный — 20 мг, мальтодекстрин- 10 мг, кремния диоксид коллоидный безводный — 0.2 мг.

Состав пленочной оболочки: глицерол — 0.0874 мг, гипромеллоза -1.45276 мг, краситель железа оксид желтый (Е172) — 0.01457 мг,краситель железа оксид красный (Е172) — 0.00485 мг, макрогол 6000 -0.09276 мг, магния стеарат — 0.0874 мг, титана диоксид (Е171) -0.26026 мг.

14 шт. — блистеры (1) — пачки картонные.
14 шт. — блистеры (2) — пачки картонные.
14 шт. — блистеры (4) — пачки картонные.
26 шт. — блистеры (2) — пачки картонные.⁠

Фармакокинетика

Ивабрадин представляет собой S-энантиомер с отсутствиембиоконверсии по данным исследований in vivo. Основным активнымметаболитом препарата является N-десметилированное производноеивабрадина.

Абсорбция и биодоступность

Ивабрадин быстро и практически полностью всасывается в ЖКТ послеприема внутрь. Cmax в плазме крови достигается примерно через 1 чпосле приема внутрь натощак. Биодоступность составляетприблизительно 40%, что обусловлено эффектом «первого прохождения»через печень. Прием пищи увеличивает время абсорбции приблизительнона 1 ч и увеличивает концентрацию в плазме крови с 20% до 30%. Дляуменьшения вариабельности концентрации препарат рекомендуетсяпринимать одновременно с приемом пищи.

Распределение

Связывание с белками плазмы крови составляет примерно 70%. Vd вравновесном состоянии — около 100 л. Cmax в плазме крови последлительного применения в рекомендуемой дозе по 5 мг 2 раза/сутсоставляет приблизительно 22 нг/мл (коэффициент вариации = 29%).Средняя Css в плазме крови составляет 10 нг/мл (коэффициентвариации = 38%).

Метаболизм

Ивабрадин в значительной степени метаболизируется в печени икишечнике путем окисления с участием только изофермента CYP3A4.Основным активным метаболитом является N-десметилированноепроизводное (S 18982), доля которого составляет 40% дозыконцентрации ивабрадина. Метаболизм активного метаболита ивабрадинатакже происходит в присутствии изофермента CYP3A4. Ивабрадинобладает малым сродством к изоферменту CYP3A4, не индуцирует и неингибирует его. В связи с этим, маловероятно, что ивабрадин влияетна метаболизм или концентрацию субстратов изофермента CYP3A4 вплазме крови. С другой стороны, одновременное применение мощныхингибиторов или индукторов цитохрома Р450 может значительно влиятьна концентрацию ивабрадина в плазме крови.

Выведение

T1/2 ивабрадина составляет, в среднем, 2 ч (70-75% AUC),эффективный T1/2 — 11 ч. Общий клиренс — примерно 400 мл/мин,почечный — примерно 70 мл/мин. Выведение метаболитов происходит содинаковой скоростью через почки и кишечник. Около 4% принятой дозывыводится почками в неизмененном виде.

Линейность и нелинейность

Фармакокинетика ивабрадина является линейной в диапазоне доз от0.5 до 24 мг.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого и старческого возраста. Фармакокинетическиепоказатели (AUC и Cmax) существенно не различаются в группахпациентов 65 лет и старше, 75 лет и старше и общей популяциипациентов.

Нарушение функции почек. Влияние почечной недостаточности (КК от15 до 60 мл/мин) на кинетику ивабрадина минимально, т.к. лишь около20% ивабрадина и его активного метаболита S 18982 выводитсяпочками.

Нарушение функции печени. У пациентов с легкой степеньюпеченочной недостаточности (до 7 баллов по шкале Чайлд-Пью) AUCсвободного ивабрадина и его активного метаболита на 20% больше, чему пациентов с нормальной функцией печени. Данные о примененииивабрадина у пациентов с умеренной (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью)печеночной недостаточностью ограничены и не позволяют сделать выводоб особенностях фармакокинетики препарата у данной группыпациентов. Данные о применении ивабрадина у больных с тяжелой(более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) печеночной недостаточностью наданный момент отсутствуют.

Взаимосвязь между фармакокинетическими и фармакодинамическимисвойствами

Анализ взаимосвязи между фармакокинетическими ифармакодинамическими свойствами позволил установить, что урежениеЧСС находится в прямой пропорциональной зависимости от увеличенияконцентрации ивабрадина и активного метаболита S 18982 в плазмекрови при приеме в дозах до 15-20 мг 2 раза/сут. При более высокихдозах препарата замедление сердечного ритма не имеетпропорциональной зависимости от концентрации ивабрадина в плазмекрови и характеризуется тенденцией к достижению плато. Высокиеконцентрации ивабрадина, которых можно достичь при комбинациипрепарата с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4, могутприводить к выраженному урежению ЧСС, однако этот риск ниже прикомбинации с умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4.⁠

Клиническая фармакология

Ивабрадин — препарат, замедляющий ритм сердца, механизм действиякоторого заключается в селективном и специфическом ингибировании Ifканалов синусового узла, контролирующих спонтанную диастолическуюдеполяризацию в синусовом узле и регулирующих ЧСС.

Ивабрадин оказывает селективное воздействие на синусовый узел,не влияя на время проведения импульсов по внутрипредсердным,предсердно-желудочковым и внутрижелудочковым проводящим путям, атакже на сократительную способность миокарда и реполяризациюжелудочков.

Ивабрадин также может взаимодействовать с Ih каналами сетчаткиглаза, сходными с If каналами сердца, участвующими в возникновениивременного изменения системы зрительного восприятия за счетизменения реакции сетчатки на яркие световые стимулы.

При провоцирующих обстоятельствах (например, быстрая сменаяркости в области зрительного поля) частичное ингибирование Ihканалов ивабрадином вызывает феномен изменения световосприятия(фотопсия). Для фотопсии характерно преходящее изменение яркости вограниченной области зрительного поля.

Основной фармакологической особенностью ивабрадина является егоспособность дозозависимого урежения ЧСС. Анализ зависимостивеличины урежения ЧСС от дозы препарата проводился при постепенномувеличении дозы ивабрадина до 20 мг 2 раза/сут и выявил тенденцию кдостижению эффекта «плато» (отсутствие нарастания терапевтическогоэффекта при дальнейшем увеличении дозы), что снижает риск развитиявыраженной брадикардии (ЧСС менее 40 уд./мин).

При назначении препарата в рекомендуемых дозах степень уреженияЧСС зависит от ее исходной величины и составляет примерно 10-15уд./мин в покое и при физической нагрузке. В результате снижаетсяработа сердца и уменьшается потребность миокарда в кислороде.

Ивабрадин не влияет на внутрисердечную проводимость,сократительную способность миокарда (не вызывает отрицательныйинотропный эффект) или процесс реполяризации желудочков сердца. Вклинических электрофизиологических исследованиях ивабрадин неоказывал влияния на время проведения импульсов попредсердно-желудочковым или внутрижелудочковым проводящим путям, атакже на скорректированные интервалы QT.

В исследованиях с участием пациентов с дисфункцией левогожелудочка (фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) 30-45%) былопоказано, что ивабрадин не влияет на сократительную способностьмиокарда.

Установлено, что ивабрадин в дозе 5 мг 2 раза/сут улучшалпоказатели нагрузочных проб уже через 3-4 недели терапии.Эффективность была подтверждена и для дозы 7.5 мг 2 раза/сут. Вчастности, дополнительный эффект при увеличении дозы с 5 мг до 7.5мг 2 раза/сут был установлен в сравнительном исследовании сатенололом. Время выполнения физической нагрузки увеличилосьпримерно на 1 мин уже через 1 месяц применения ивабрадина в дозе 5мг 2 раза/сут, при этом после дополнительного 3-месячного курсаприема ивабрадина в дозе 7.5 мг 2 раза/сут внутрь отмечендальнейший прирост этого показателя на 25 сек. Антиангинальная иантиишемическая активность ивабрадина подтверждалась и дляпациентов в возрасте 65 лет и старше. Эффективность ивабрадина приприменении в дозах 5 мг и 7.5 мг 2 раза/сут отмечалась в отношениивсех показателей нагрузочных проб (общая продолжительностьфизической нагрузки, время до лимитирующего приступа стенокардии,время до начала приступа стенокардии и время до развития депрессиисегмента ST на 1 мм), а также сопровождалась уменьшением частотыразвития приступов стенокардии примерно на 70%. Применениеивабрадина 2 раза/сут обеспечивало постоянную терапевтическуюэффективность в течение 24 ч.

У пациентов, принимавших ивабрадин, показана дополнительнаяэффективность ивабрадина в отношении всех показателей нагрузочныхпроб при добавлении к максимальной дозе атенолола (50 мг) на спадетерапевтической активности (через 12 ч после приема внутрь).

Не показано улучшение показателей эффективности ивабрадина придобавлении к максимальной дозе амлодипина на спаде терапевтическойактивности (через 12 ч после приема внутрь), в то время как намаксимуме активности (через 3-4 ч после приема внутрь)дополнительная эффективность ивабрадина была доказана.

В исследованиях клинической эффективности препарата эффектыивабрадина полностью сохранялись на протяжении 3- и 4-месячныхпериодов лечения. Во время лечения признаки развития толерантности(снижения эффективности) отсутствовали, а после прекращения лечениясиндрома «отмены» не отмечалось. Антиангинальные и антиишемическиеэффекты ивабрадина были связаны с дозозависимым урежением ЧСС, атакже со значительным уменьшением рабочего произведения (ЧСС ×систолическое АД), причем как в покое, так и при физическойнагрузке. Влияние на показатели АД и ОПСС было незначительным иклинически незначимым.

Устойчивое урежение ЧСС было отмечено у пациентов, принимающихивабрадин как минимум в течение 1 года. Влияния на углеводный обмени липидный профиль при этом не наблюдалось.

У пациентов с сахарным диабетом показатели эффективности ибезопасности ивабрадина были сходными с таковыми в общей популяциипациентов.

В исследовании у пациентов с ИБС без клинических проявленийсердечной недостаточности (ФВЛЖ более 40%) на фоне поддерживающейтерапии, терапия ивабрадином в дозах выше рекомендованных(начальная доза 7.5 мг 2 раза/сут (5 мг 2 раза/сут, при возрастестарше 75 лет), которая затем титровалась до 10 мг 2 раза/сут) неоказала существенного влияния на первичную комбинированную конечнуюточку (смерть вследствие сердечно-сосудистой причины или развитиенефатального инфаркта миокарда). Частота развития брадикардии вгруппе пациентов, получавших ивабрадин составила 17.9%. 7.1%пациентов в ходе исследования принимали верапамил, дилтиазем илимощные ингибиторы изофермента CYP3A4.

У пациентов со стенокардией класса II или выше по классификацииКанадского Кардиологического общества было выявлено небольшоестатистически значимое увеличение количества случаев наступленияпервичной комбинированной конечной точки при применении ивабрадина- чего не наблюдалось в подгруппе всех пациентов со стенокардией(класс I и выше).

В исследовании с участием пациентов со стабильной стенокардией идисфункцией левого желудочка (ФВЛЖ менее 40%), 86.9% которыхполучали бета-адреноблокаторы, не выявлено различий между группамипациентов, принимавших ивабрадин на фоне стандартной терапии, иплацебо, по суммарной частоте летальных исходов отсердечно-сосудистых заболеваний, госпитализации по поводу острогоинфаркта миокарда, госпитализации по поводу возникновения новыхслучаев сердечной недостаточности или усиления симптомов теченияхронической сердечной недостаточности (ХСН). У пациентов ссимптоматической стенокардией не было выявлено значительныхразличий по частоте возникновения смерти вследствиесердечно-сосудистой причины или госпитализации вследствие развитиянефатального инфаркта миокарда или сердечной недостаточности(частота возникновения — 12.0% в группе ивабрадина и 15.5% в группеплацебо соответственно). На фоне применения ивабрадина у пациентовс ЧСС не менее 70 уд./мин показано снижение частоты госпитализацийпо поводу фатального и нефатального инфаркта миокарда на 36% ичастоты реваскуляризации на 30%.

У пациентов со стенокардией напряжения на фоне приема ивабрадинаотмечено снижение относительного риска наступления осложнений(частота летальных исходов от сердечно-сосудистых заболеваний,госпитализации по поводу острого инфаркта миокарда, госпитализациипо поводу возникновения новых случаев сердечной недостаточности илиусиления симптомов течения ХСН) на 24%. Отмеченное терапевтическоепреимущество достигается, в первую очередь, за счет снижениячастоты госпитализации по поводу острого инфаркта миокарда на42%.

Снижение частоты госпитализации по поводу фатального инефатального инфаркта миокарда у пациентов с ЧСС более 70 уд./минеще более значимо и достигает 73%. В целом отмечена хорошаяпереносимость и безопасность препарата.

На фоне применения ивабрадина у пациентов с ХСН II-IV ФК поклассификации NYHA с ФВЛЖ менее 35% показано клинически истатистически значимое снижение относительного риска наступленияосложнений (частоты летальных исходов от сердечно-сосудистыхзаболеваний и снижение числа госпитализаций в связи с усилениемсимптомов течения ХСН) на 18%. Абсолютное снижение риска составило4.2%. Выраженный терапевтический эффект наблюдался через 3 мес отначала терапии.

Снижение смертности от сердечно-сосудистых заболеваний иснижение числа госпитализаций в связи с усилением симптомов теченияХСН наблюдалось независимо от возраста, пола, функциональногокласса ХСН, применения бета-адреноблокаторов, ишемической илинеишемической этиологии ХСН, наличия сахарного диабета илиартериальной гипертензии в анамнезе.

Пациенты с симптомами ХСН с синусовым ритмом и с ЧСС не менее 70уд./мин получали стандартную терапию, включающую применениебета-адреноблокаторов (89%), ингибиторов АПФ и/или антагонистоврецепторов ангиотензина II (91%), диуретиков (83%) и антагонистовальдостерона (60%).

Показано, что применение ивабрадина в течение 1 года можетпредотвратить один летальный исход или одну госпитализацию в связис сердечно-сосудистым заболеванием на каждые 26 пациентов,принимающих препарат. На фоне применения ивабрадина показаноулучшение функционального класса ХСН по классификации NYHA.

У пациентов с ЧСС 80 уд./мин отмечено снижение ЧСС в среднем на15 уд./мин.

Показания к применению

Симптоматическая терапия стабильной стенокардии

Симптоматическая терапия стабильной стенокардии при ИБС увзрослых пациентов с нормальным синусовым ритмом и ЧСС не менее 70уд./мин:

• при непереносимости или наличии противопоказаний к применениюбета-адреноблокаторов;
• в комбинации с бета-адреноблокаторами при неадекватном контролестабильной стенокардии на фоне оптимальной дозыбета-адреноблокатора.

Терапия хронической сердечной недостаточности

• терапия хронической сердечной недостаточности II-IV класса поклассификации NYHA с систолической дисфункцией у пациентов ссинусовым ритмом и ЧСС не менее 70 уд./мин в комбинации состандартной терапией, включающей в себя терапию бета-адреноблокаторами, или при непереносимости или наличиипротивопоказаний к применению бета-адреноблокаторов.

Противопоказания к применению

• повышенная чувствительность к ивабрадину или любому извспомогательных веществ препарата;
• ЧСС в покое менее 70 уд./мин (до начала лечения);
• кардиогенный шок;
• острый инфаркт миокарда;
• тяжелая артериальная гипотензия (систолическое АД ниже 90 ммрт.ст. и диастолическое АД ниже 50 мм рт.ст.);
• тяжелая печеночная недостаточность (более 9 баллов по шкалеЧайлд-Пью);
• СССУ;
• синоатриальная блокада;
• нестабильная или острая сердечная недостаточность;
• наличие искусственного водителя ритма, работающего в режимепостоянной стимуляции;
• нестабильная стенокардия;
• атриовентрикулярная (AV) блокада II и III степени;
• одновременное применение с мощными ингибиторами изоферментовсистемы цитохрома P450 3А4, такими как противогрибковые средствагруппы азолов (кетоконазол, итраконазол), антибиотиками группымакролидов (кларитромицин, эритромицин для приема внутрь,джозамицин, телитромицин), ингибиторами ВИЧ-протеазы (нелфинавир,ритонавир) и нефазодон;
• одновременное применение с верапамилом или дилтиаземом, которыеявляются умеренными ингибиторами CYP3A4, обладающими способностьюурежать ЧСС;
• дефицит лактазы, непереносимость лактозы, синдромглюкозо-галактозной мальабсорбции;
• беременность, период грудного вскармливания и применение уженщин репродуктивного возраста, не соблюдающих надежные мерыконтрацепции;
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность примененияпрепарата в данной возрастной группе не установлено).

С осторожностью следует назначать препарат при умеренновыраженной печеночной недостаточности (менее 9 баллов по шкалеЧайлд-Пью); тяжелой почечной недостаточности (КК менее 15 мл/мин);врожденном удлинении интервала QT; одновременном приемелекарственных средств, удлиняющих интервал QT; одновременном приемегрейпфрутового сока; недавно перенесенном инсульте; пигментнойдегенерации сетчатки (retinitis pigmentosa); артериальнойгипотензии; ХСН IV ФК по классификации NYHA; одновременномприменении с калийнесберегающими диуретиками .

Беременность и лактация

Препарат Кораксан противопоказан к применению при беременности.В настоящий момент имеется недостаточное количество данных оприменении препарата при беременности.

В доклинических исследованиях ивабрадина выявленоэмбриотоксическое и тератогенное действие.

Период грудного вскармливания

Применение препарата Кораксан в период грудного вскармливанияпротивопоказано. В исследованиях на животных показано, чтоивабрадин выводится с грудным молоком. Женщины, нуждающиеся влечении препаратами, содержащими ивабрадин, должны прекратитьгрудное вскармливание.

Женщины репродуктивного возраста

Женщинам репродуктивного возраста следует использовать надежныеметоды контрацепции в период лечения препаратом Кораксан.

Противопоказан в детском и подростковом возрасте до 18 лет.

Побочные действия

Применение препарата изучалось в исследованиях с участием почти45 000 пациентов. Наиболее часто побочные эффекты ивабрадина,изменения световосприятия (фосфены) и брадикардия, носилидозозависимый характер и были связаны с механизмом действияпрепарата.

Взаимодействие с лекарственными средствами

Пациент должен сообщить врачу обо всех принимаемыхпрепаратах.

Нежелательные сочетания лекарственных средств

Лекарственные средства, удлиняющие интервал QT: