Дифлюкан 50мг/5мл 35мл 1 шт. порошок для приготовления суспензии

* показатель, отмеченный в последний день

Недоношенным детям (около 28 недель развития) флуконазол вводиливнутривенно в дозе 6 мг/кг каждый 3-й день до введения максимум 5доз в то время, пока дети оставались в отделении интенсивнойтерапии. Средний период полувыведения составлял 74 ч (в пределах44-185 ч) в 1-й день, с уменьшением на 7-й день в среднем до 53 ч(в пределах 30-131 ч) и на 13-й день в среднем до 47 ч (в пределах27-68 ч).

Значение площади под кривой «концентрация-время» (AUC)составляло 271 мкгч/мл (в пределах 173-385 мкгч/мл) в 1-й день,затем увеличивалось до 490 мкгч/мл (в пределах 292-734 мкгч/мл) на7-й день и снижалось в среднем до 360 мкг ч/мл (в пределах 167-566мкгч/мл) к 13-му дню.

Объем распределения составлял 1183 мл/кг (в пределах 1070-1470мл/кг) в 1-й день, затем увеличивался в среднем до 1184 мл/кг (впределах 510-2130 мл/кг) на 7-й день и до 1328 мл/кг (в пределах1040-1680 мл/кг) на 13-й день.

Фармакокинетика у пожилых пациентов

Было установлено, что при однократном применении флуконазола вдозе 50 мг внутрь у пожилых пациентов в возрасте 65 лет и старше,некоторые из которых одновременно принимали диуретики, максимальнаяконцентрация достигалась через 1,3 часа после приема и составляла1,54 мкг/мл, средние значения площади под кривой»концентрация-время» — 76,4 ± 20,3 мкгч/мл, а средний периодполувыведения — 46,2 часа. Значения этих фармакокинетическихпараметров выше, чем у молодых пациентов, что, вероятно, связано спониженной почечной функцией, характерной для пожилого возраста.Одновременный прием диуретиков не вызывал выраженного изменениязначений площади под кривой «концентрация-время» и максимальнойконцентрации. Клиренс креатинина (74 мл/мин), процент флуконазола,выводимого почками в неизмененном виде (0-24 ч, 22 %) и почечныйклиренс флуконазола (0,124 мл/мин/кг) у пожилых пациентов ниже посравнению с молодыми.

Фармакодинамика

Флуконазол, триазольное противогрибковое средство, являетсямощным селективным ингибитором синтеза стеролов в клеткегрибов.

Флуконазол продемонстрировал активность in vitro и в клиническихинфекциях в отношении большинства следующих микроорганизмов:Candida albicans, Candida glabrata (многие штаммы умеренночувствительны), Candida parapsilosis, Candida tropicalis,Cryptococcus neoformans.

Была показана активность флуконазола in vitro в отношенииследующих микроорганизмов, однако клиническое значение этогонеизвестно: Candida dubliniensis, Candida guilliermondii, Candidakefyr, Candida lusitaniae.

При внутривенном введении флуконазол проявлял активность наразличных моделях грибковых инфекций у животных. Продемонстрированаактивность препарата при оппортунистических микозах, в том числевызванных Candida spp. (включая генерализованный кандидоз уживотных с подавленным иммунитетом); Cryptococcus neoformans(включая внутричерепные инфекции); Microsporum spp. и Trychophytonspp. Установлена также активность флуконазола на моделяхэндемических микозов у животных, включая инфекции, вызванныеBlastomyces dermatitides, Coccidioides immitis (включаявнутричерепные инфекции) и Histoplasma capsulatum у животных снормальным и подавленным иммунитетом.

Флуконазол обладает высокой специфичностью в отношении грибковыхферментов, зависимых от цитохрома Р450. Терапия флуконазолом в дозе50 мг/сут в течение до 28 дней не влияет на концентрациютестостерона в плазме крови у мужчин или концентрацию стероидов уженщин детородного возраста. Флуконазол в дозе 200-400 мг/сут неоказывает клинически значимого влияния на уровни эндогенныхстероидов и их реакцию на стимуляцию адренокортикотропного гормона(АКТГ) у здоровых мужчин-добровольцев.

Механизмы развития резистентности к флуконазолу

Резистентность к флуконазолу может развиться в следующихслучаях: качественное или количественное изменение фермента,являющегося мишенью для флуконазола (ланостерил 14-а-деметилазы),уменьшение доступа к мишени флуконазола или комбинация этихмеханизмов.

Точечные мутации в гене ERG11, кодирующем фермент-мишень,приводят к видоизменению мишени и снижению аффинности к азолам.Увеличение экспрессии гена ERG11 приводит к продукции высокихконцентраций фермента-мишени, что создает потребность в увеличенииконцентрации флуконазола во внутриклеточной жидкости для подавлениявсех молекул фермента в клетке.

Второй значительный механизм резистентности заключается вактивном выведении флуконазола из внутриклеточного пространствапосредством активации двух типов транспортеров, участвующих вактивном выведении (эффлюксе) препаратов из грибковой клетки. Ктаким транспортерам относится главный посредник, кодируемый генамиMDR (множественной лекарственной устойчивости), и суперсемействоАТФ-связывающей кассеты транспортеров, кодируемое генами CDR(генами резистентности грибов Candida к азоловымантимикотикам).

Гиперэкспрессия гена MDR приводит к резистентности кфлуконазолу, в то же время гиперэкспрессия генов CDR можетприводить к резистентности к различным азолам.

Резистентность к Candida glabrata обычно опосредованагиперэкспрессией гена CDR, что приводит к резистентности ко многимазолам. Для тех штаммов, у которых минимальная ингибирующаяконцентрация (МИК) определяется как промежуточная (16-32 мкг/мл),рекомендуется применять максимальные дозы флуконазола.

Candida krusei следует рассматривать как резистентную кфлуконазолу. Механизм резистентности связан со сниженнойчувствительностью фермента-мишени к ингибирующему воздействиюфлуконазола.

Показания к применению

• Криптококкоз, включая криптококковый менингит и инфекции другойлокализации (например, легких, кожи), в том числе у больных снормальным иммунным ответом и больных СПИДом, реципиентовпересаженных органов и больных с другими формами иммунодефицита;поддерживающая терапия с целью профилактики рецидивов криптококкозау больных СПИДом;
• генерализованный кандидоз, включая кандидемию,диссеминированный кандидоз и другие формы инвазивной кандидознойинфекции, такие как инфекции брюшины, эндокарда, глаз, дыхательныхи мочевых путей, в том числе у больных со злокачественнымиопухолями, находящихся в отделениях интенсивной терапии иполучающих цитотоксические или иммуносупрессивные средства, а такжеу больных с другими факторами, предрасполагающими к развитиюкандидоза;
• кандидоз слизистых оболочек, включая слизистые полости рта иглотки, пищевода, неинвазивные бронхо-легочные инфекции,кандидурию, кожно-слизистый и хронический атрофический кандидозполости рта (связанный с ношением зубных протезов), в том числе убольных с нормальной и подавленной иммунной функцией; профилактикарецидива орофарингеального кандидоза у больных СПИДом;
• генитальный кандидоз; острый или рецидивирующий вагинальныйкандидоз; профилактика с целью уменьшения частоты рецидивоввагинального кандидоза (3 и более эпизодов в год); кандидозныйбаланит;
• профилактика грибковых инфекций у больных со злокачественнымиопухолями, предрасположенных к таким инфекциям в результатецитотоксической химиотерапии или лучевой терапии;
• микозы кожи, включая микозы стоп, тела, паховой области,отрубевидный лишай, онихомикоз и кожные кандидозные инфекции;
• глубокие эндемические микозы у больных с нормальнымиммунитетом, кокцидиоидомикоз.

Противопоказания к применению

• Повышенная чувствительность к флуконазолу, другим компонентампрепарата или азольным веществам со сходной флуконазолуструктурой;
• одновременный прием терфенадина во время многократногоприменения флуконазола в дозе 400 мг/сут и более;
• одновременное применение с препаратами, увеличивающими интервалQT и метаболизирующимися с помощью изофермента CYP3A4, такими какцизаприд, астемизол, эритромицин, пимозид и хинидин.

С осторожностью:

• нарушение показателей функции печени;
• нарушение функции почек;
• появление сыпи на фоне применения флуконазола у больных споверхностной грибковой инфекцией и инвазивными/системнымигрибковыми инфекциями;
• одновременное применение терфенадина и флуконазола в дозе менее400 мг/сут;
• потенциально проаритмические состояния у больных смножественными факторами риска (органические заболевания сердца,нарушения электролитного баланса и способствующая развитию подобныхнарушений сопутствующая терапия).

Беременность и лактация

Адекватных и контролируемых исследований беременных женщин непроводилось. Описаны случаи множественных врожденных пороков уноворожденных, матери которых на протяжении большей части или всегопервого триместра получали терапию флуконазолом в высокой дозе(400-800 мг/сут) по поводу кокцидиоидомикоза. Были отмеченыследующие нарушения развития: брахицефалия, нарушение развитиялицевой части черепа, нарушение формирования свода черепа, волчьяпасть, искривление бедренных костей, истончение и удлинение ребер,артрогрипоз и врожденные пороки сердца. В настоящее время нетдоказательств связи перечисленных врожденных аномалий с применениемнизких доз флуконазола (150 мг однократно для лечениявульвовагинального кандидоза) в первом триместре беременности. Вовремя беременности применения флуконазола следует избегать, заисключением случаев тяжелых и потенциально угрожающих жизнигрибковых инфекций, когда ожидаемая польза лечения для материпревышает возможный риск для плода.

Женщинам детородного возраста следует использовать средстваконтрацепции. Флуконазол обнаруживается в грудном молоке вконцентрациях, близких к плазменным, поэтому его назначениеженщинам в период грудного вскармливания не рекомендуется.

Побочные действия

Переносимость препарата обычно очень хорошая.

В клинических и постмаркетинговых (*) исследованиях препаратаДифлюкан® отмечались следующие побочные реакции.

Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение*,судороги*, изменение вкуса*, парестезия, бессонница, сонливость,тремор.

Со стороны пищеварительной системы: боль в животе, диарея,метеоризм, тошнота, диспепсия*, рвота*, сухость слизистой оболочкиполости рта, запор.

Со стороны гепатобилиарной системы: гепатотоксичность, внекоторых случаях с летальным исходом, повышение концентрациибилирубина, сывороточной активности аминотрансфераз(аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (ACT)),щелочной фосфатазы, нарушение функции печени*, гепатит*,гепатоцеллюлярный некроз*, желтуха*, холестаз, гепатоцеллюлярноеповреждение.

Со стороны кожных покровов: сыпь, алопеция*, эксфолиативныепоражения кожи *, включая синдром Стивенса-Джонсона и токсическийэпидермальный некролиз, острый генерализованный экзантематозныйпустулез.

Со стороны органов кроветворения и лимфатической системы*:лейкопения, включая нейтропению и агранулоцитоз, тромбоцитопения,анемия.

Со стороны иммунной системы*: анафилаксия (включаяангионевротический отек, отек лица, крапивницу, зуд).

Со стороны сердечно-сосудистой системы*: увеличение интервала QTна ЭКГ, желудочковая тахикардия по типу «пируэт» (см. раздел»Особые указания»).

Со стороны обмена веществ*: повышение концентрации холестерина итриглицеридов в плазме крови, гипокалиемия.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: миалгия.

Прочие: слабость, астения, повышенная утомляемость, лихорадка,повышенная потливость, вертиго.

У некоторых больных, особенно с серьезными заболеваниями, такимикак СПИД или рак, при лечении препаратом Дифлюкан® и сходнымипрепаратами наблюдались изменения показателей крови, функции почеки печени, однако клиническое значение этих изменений и их связь слечением не установлены.

Взаимодействие с лекарственными средствами

Однократное или многократное применение флуконазола в дозе 50 мгне влияет на метаболизм феназона (Антипирина) при их одновременномприменении.

Одновременное применение флуконазола со следующими препаратамипротивопоказано:

Цизаприд: при одновременном применении флуконазола и цизапридавозможны нежелательные реакции со стороны сердца, в том числеаритмия желудочковая тахисистолическая типа «пируэт» (torsade depointes). Применение флуконазола в дозе 200 мг 1 раз в сутки ицизаприда в дозе 20 мг 4 раза в сутки приводит к выраженномуувеличению плазменных концентраций цизаприда и увеличению интервалаQT на ЭКГ. Одновременное применение цизаприда и флуконазолапротивопоказано.

Терфенадин: при одновременном применении азольныхпротивогрибковых средств и терфенадина возможно возникновениесерьезных аритмий в результате увеличения интервала QT. Приприменении флуконазола в дозе 200 мг/сут увеличения интервала QT неустановлено, однако применение флуконазола в дозах 400 мг/сут ивыше вызывает значительное увеличение концентрации терфенадина вплазме крови. Одновременное применение флуконазола в дозах 400мг/сут и более с терфенадином противопоказано (см. раздел»Противопоказания»), Лечение флуконазолом в дозах менее 400 мг/сутв сочетании с терфенадином следует проводить под тщательнымконтролем.

Астемизол: одновременное применение флуконазола с астемизоломили другими препаратами, метаболизм которых осуществляется системойцитохрома Р450, может сопровождаться повышением сывороточныхконцентраций этих средств. Повышенные концентрации астемизола вплазме крови могут приводить к удлинению интервала QT и в некоторыхслучаях к развитию аритмии желудочковой тахисистолической типа»пируэт» (torsade de pointes). Одновременное применение астемизолаи флуконазола противопоказано.

Пимозид: несмотря на то, что не проводилось соответствующихисследований in vitro или in vivo, одновременное применениефлуконазола и пимозида может приводить к угнетению метаболизмапимозида. В свою очередь, повышение плазменных концентрацийпимозида может приводить к удлинению интервала QT и в некоторыхслучаях к развитию аритмии желудочковой тахисистолической типа»пируэт» (torsade de pointes). Одновременное применение пимозида ифлуконазола противопоказано.

Хинидин: несмотря на то, что не проводилось соответствующихисследований in vitro или in vivo, одновременное применениефлуконазола и хинидина может также приводить к угнетениюметаболизма хинидина. Применение хинидина связано с удлинениеминтервала QT и в некоторых случаях с развитием аритмии желудочковойтахисистолической типа «пируэт» (torsade de pointes). Одновременноеприменение хинидина и флуконазола противопоказано.

Эритромицин: одновременное применение флуконазола и эритромицинапотенциально приводит к повышенному риску развитиякардиотоксичности (удлинение интервала QT, torsade de pointes) и,вследствие этого, внезапной сердечной смерти. Одновременноеприменение флуконазола и эритромицина противопоказано.

Следует соблюдать осторожность и, возможно, корректировать дозыпри одновременном применении следующих препаратов ифлуконазола:

Препараты, влияющие на флуконазол:

Гидрохлоротиазид: многократное применение гидрохлоротиазидаодновременно с флуконазолом приводит к увеличению концентрациифлуконазола в плазме крови на 40 %. Эффект такой степенивыраженности не требует изменения режима дозирования флуконазола убольных, получающих одновременно диуретики, однако врачу следуетэто учитывать.

Рифампицин: одновременное применение флуконазола и рифампицинаприводит к снижению значения площади под кривой»концентрация-время» на 25 % и длительности периода полувыведенияфлуконазола на 20 %. У больных, одновременно принимающихрифампицин, необходимо учитывать целесообразность увеличения дозыфлуконазола.

Препараты, на которые влияет флуконазол:

Флуконазол является мощным ингибитором изофермента CYP2C9 иCYP2C19 цитохрома Р450 и умеренным ингибитором изофермента CYP3A4.Кроме того, помимо перечисленных далее эффектов, существует рискповышения в плазме крови концентрации и других лекарственныхсредств, метаболизируемых изоферментами CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4при одновременном применении с флуконазолом. В связи с этим,следует соблюдать осторожность при одновременном примененииперечисленных препаратов, а при необходимости подобных комбинацийпациенты должны находиться под тщательным медицинским наблюдением.Следует учитывать, что ингибирующий эффект флуконазола сохраняетсяв течение 4-5 дней после отмены препарата в связи с длительнымпериодом полувыведения.

Алфентанил: отмечается уменьшение клиренса и объемараспределения, увеличение периода полувыведения алфентанила.Возможно, это связано с ингибированием изофермента CYP3A4флуконазолом. Может потребоваться коррекция дозы алфентанила.

Амитриптилин, нортриптилин: увеличение эффекта. Концентрацию5-нортриптилина и/или S-амитриптилина можно измерить в началекомбинированной терапии с флуконазолом и через неделю после начала.При необходимости следует корректировать дозуамитриптилина/нортриптилина.

Амфотерицин В: в исследованиях на мышах (в том числе, симмуносупрессией) были отмечены следующие результаты: небольшойаддитивный противогрибковый эффект при системной инфекции,вызванной С. albicans, отсутствие взаимодействия при внутричерепнойинфекции, вызванной Cryptococcus neoformans и антагонизм присистемной инфекции, вызванной A. fumigatus. Клиническое значениеданных результатов не ясно.

Антикоагулянты: как и другие противогрибковые средства(производные азола), флуконазол, при одновременном применении сварфарином, повышает протромбиновое время (на 12 %), в связи с чемвозможно развитие кровотечений (гематомы, кровотечения из носа ижелудочно-кишечного тракта, гематурия, мелена). У пациентов,получающих кумариновые антикоагулянты, необходимо постоянноконтролировать протромбиновое время. Также следует оценитьцелесообразность коррекции дозы варфарина.

Азитромицин: при одновременном применении внутрь флуконазола воднократной дозе 800 мг с азитромицином в однократной дозе 1200 мгвыраженного фармакокинетического взаимодействия между обоимипрепаратами не установлено.

Бензодиазепины (короткого действия): после приема внутрьмидазолама, флуконазол существенно увеличивает концентрациюмидазолама и психомоторные эффекты, причем это влияние болеевыражено после приема флуконазола внутрь, чем при его применениивнутривенно. При необходимости сопутствующей терапиибензодиазепинами пациентов, принимающих флуконазол, следуетнаблюдать с целью оценки целесообразности соответствующего снижениядозы бензодиазепина. При одновременном применении однократной дозытриазолама, флуконазол увеличивает значения площади под кривой»концентрация-время» и максимальной концентрации триазоламаприблизительно на 50 % и 25-32 % соответственно, периодполувыведения — на 25-50 % благодаря угнетению метаболизматриазолама. Может понадобиться коррекция дозы триазолама.

Карбамазепин: флуконазол угнетает метаболизм карбамазепина иповышает сывороточную концентрацию карбамазепина на 30 %.Необходимо учитывать риск развития токсичности карбамазепина.Следует оценить необходимость коррекции дозы карбамазепина взависимости от концентрации/эффекта.

Блокаторы кальциевых каналов: некоторые антагонисты кальциевыхканалов (нифедипин, исрадипин, амлодипин, верапамил и фелодипин)метаболизируются изоферментом CYP3A4. Флуконазол увеличиваетсистемную экспозицию антагонистов кальциевых каналов. Рекомендованконтроль развития побочных эффектов.

Циклоспорин: у пациентов с трансплантированной почкой применениефлуконазола в дозе 200 мг/сут приводит к медленному повышениюконцентрации циклоспорина. Однако при многократном применениифлуконазола в дозе 100 мг/сут изменения концентрации циклоспорина уреципиентов костного мозга не наблюдалось. При одновременномприменении флуконазола и циклоспорина рекомендуется контролироватьконцентрацию циклоспорина в крови.

Циклофосфамид: при одновременном применении циклофосфамида ифлуконазола отмечается увеличение сывороточных концентрацийбилирубина и креатинина. Данная комбинация допустима с учетом рискаувеличения концентраций билирубина и креатинина.

Фентанил: имеется сообщение об одном летальном исходе, возможно,связанном с одновременным применением фентанила и флуконазола.Предполагается, что нарушения связаны с интоксикацией фентанилом.Было показано, что флуконазол значительно удлиняет время выведенияфентанила. Следует учитывать, что повышение концентрации фентаниламожет привести к угнетению дыхательной функции.

Галофантрин: флуконазол может увеличивать концентрациюгалофантрина в плазме крови в связи с ингибированием изоферментаCYP3A4.

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы: при одновременном применениифлуконазола с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, метаболизируемымиизоферментом CYP3A4 (такими, как аторвастатин и симвастатин) илиизоферментом CYP2D6 (такими как флувастатин), риск развитиямиопатии и рабдомиолиза увеличивается. В случае необходимостиодновременной терапии указанными препаратами следует наблюдатьпациентов с целью выявления симптомов миопатии и рабдомиолиза.Необходимо контролировать концентрацию креатининкиназы. В случаезначительного увеличения концентрации креатининкиназы или еслидиагностируется или имеется подозрение на развитие миопатии илирабдомиолиза, терапию ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы следуетпрекратить.

Лозартан: флуконазол угнетает метаболизм лозартана до егоактивного метаболита (Е-3174), который отвечает за большую частьэффектов, связанных с антагонизмом ангиотензин-II рецепторов.Необходим регулярный контроль артериального давления.

Метадон: флуконазол может увеличивать плазменную концентрациюметадона. Может понадобиться коррекция дозы метадона.

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП): значенияплощади под кривой «концентрация-время» и максимальной концентрациифлурбипрофена увеличиваются на 81 % и 23 % соответственно.Аналогично значения площади под кривой «концентрация-время» имаксимальной концентрации фармакологически активного изомера[8-(+)-ибупрофен] повышались на 82 % и 15 % соответственно приодновременном применении флуконазола с рацемическим ибупрофеном(400 мг). При одновременном применении флуконазола в дозе 200мг/сут и целекоксиба в дозе 200 мг максимальная концентрация иплощадь под кривой «концентрация-время» целекоксиба увеличиваютсяна 68 % и 134 % соответственно. В данной комбинации возможноснижение дозы целекоксиба вдвое.

Несмотря на отсутствие целенаправленных исследований, флуконазолможет увеличивать системную экспозицию других НПВП,метаболизируемых изоферментом CYP2C9 (например, напроксен,лорноксикам, мелоксикам, диклофенак). Может понадобиться коррекциядозы НПВП.

При одновременном применении НПВП и флуконазола пациенты должнынаходиться под тщательным медицинским наблюдением с целью выявленияи контроля нежелательных явлений и проявлений токсичности,связанных с НПВП.

Пероральные контрацептивы: при одновременном применениикомбинированного перорального контрацептива с флуконазолом в дозе50 мг существенного влияния на уровень гормонов не установлено,тогда как при ежедневном применении 200 мг флуконазола значенияплощади под кривой «концентрация-время» этинилэстрадиола илевоноргестрела увеличиваются на 40 % и 24 % соответственно, а приприменении 300 мг флуконазола один раз в неделю значения площадипод кривой «концентрация-время» этинилэстрадиола и норэтиндронавозрастают на 24 % и 13 % соответственно. Таким образом,многократное применение флуконазола в указанных дозах вряд ли можетоказать влияние на эффективность комбинированного пероральногопротивозачаточного средства.

Фенитоин: одновременное применение флуконазола и фенитоина можетсопровождаться клинически значимым повышением концентрациифенитоина. В случае необходимости одновременного применения обоихпрепаратов следует контролировать концентрацию фенитоина исоответствующим образом скорректировать его дозу с цельюобеспечения терапевтической концентрации в сыворотке крови.

Преднизон: имеется сообщение о развитии острой недостаточностикоры надпочечников у пациента после трансплантации печени на фонеотмены флуконазола после трехмесячного курса терапии.Предположительно, прекращение терапии флуконазолом вызвалоповышение активности изофермента CYP3A4, что привело к увеличенномуметаболизму преднизона. Пациенты, получающие комбинированнуютерапию преднизоном и флуконазолом, должны находиться подтщательным медицинским наблюдением при отмене флуконазола с цельюоценки состояния коры надпочечников.

Рифабутин: одновременное применение флуконазола и рифабутинаможет привести к повышению сывороточных концентраций последнего до80 %. При одновременном применении флуконазола и рифабутина описаныслучаи увеита. Больных, одновременно получающих рифабутин ифлуконазол, необходимо тщательно наблюдать.

Саквинавир: значение площади под кривой «концентрация-время»повышается приблизительно на 50 %, максимальная концентрация — на55 %, клиренс саквинавира уменьшается приблизительно на 50 % всвязи с ингибированием печеночного метаболизма изофермента CYP3A4 иингибированием Р-гликопротеина.

Может понадобиться коррекция дозы саквинавира.

Сиролимус: повышение концентрации сиролимуса в плазме крови,предположительно в связи с ингибированием метаболизма сиролимусачерез угнетение изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина. Даннаякомбинация может применяться с соответствующей коррекцией дозысиролимуса в зависимости от эффекта/концентрации.

Препараты сульфонилмочевины: флуконазол, при одновременномприменении, приводит к увеличению периода полувыведения пероральныхпрепаратов сульфонилмочевины (хлорпропамида, глибенкламида,глипизида и толбутамида). Больным сахарным диабетом можно назначатьсовместное применение флуконазола и пероральных препаратовсульфонилмочевины, но при этом следует учитывать возможностьразвития гипогликемии, кроме того, необходим регулярный контрольглюкозы крови и, при необходимости, коррекция дозы препаратовсульфонилмочевины.

Такролимус: одновременное применение флуконазола и такролимуса(внутрь) приводит к повышению сывороточных концентраций последнегодо 5 раз за счет ингибирования метаболизма такролимуса,происходящего в кишечнике посредством изофермента CYP3A4.Значительных изменений фармакокинетики препаратов не отмечено приприменении такролимуса внутривенно. Описаны случаинефротоксичности. Больных, одновременно принимающих такролимусвнутрь и флуконазол, следует тщательно наблюдать. Дозу такролимусаследует корректировать в зависимости от степени повышения егоконцентрации в крови.

Теофиллин: пои одновременном применении с флуконазолом в дозе200 мг в течение 14 дней средняя скорость плазменного клиренсатеофиллина снижается на 18 %. При назначении флуконазола больным,принимающим теофиллин в высоких дозах, или больным с повышеннымриском развития токсического действия теофиллина, следует наблюдатьза появлением симптомов передозировки теофиллина и, принеобходимости, скорректировать терапию соответствующим образом.

Тофацитиниб: экспозиция тофацитиниба увеличивается при егосовместном применении с препаратами, которые являются одновременноумеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 и мощными ингибиторамиизофермента CYP2C19 (например, флуконазол). Возможно, можетпонадобиться коррекция дозы тофацитиниба.

Алкалоид барвинка: несмотря на отсутствие целенаправленныхисследований, предполагается, что флуконазол может увеличиватьконцентрацию алкалоидов барвинка (например, винкристина ивинбластина) в плазме крови и, таким образом, приводить кнейротоксичности, что, возможно, может быть связано с угнетениемизофермента CYP3A4.

Витамин А: имеется сообщение об одном случае развитиянежелательных реакций со стороны ЦНС в виде псевдоопухоли мозга приодновременном применении полностью трансретиноевой кислоты ифлуконазола, которые исчезли после отмены флуконазола. Применениеданной комбинации возможно, но следует помнить о возможностивозникновения нежелательных реакций со стороны ЦНС.

Зидовудин: при одновременном применении с флуконазоломотмечается повышение значений максимальной концентрации площади подкривой «концентрация-время» зидовудина на 84 % и 74 %соответственно. Данный эффект, вероятно, обусловлен снижениемметаболизма последнего до его главного мета