Цикло-прогинова 21 шт. таблетки

Описание

Инструкция по применению Цикло-прогинова 21 шт. таблетки

Состав, форма выпуска и упаковка

Таблетки — 1 таб.:

• Действующие вещества: эстрадиола валерата, микро 20 — 2,0мг;
• Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, крахмалкукурузный, повидон 25 тыс., тальк, магния стеарат, сахароза,повидон 90 тыс., макрогол 6000, кальция карбонат, тальк, воскгорный гликолиевый.

Таблетки — 1 таб.:

• Действующие вещества: норгестрела, микро 20 — 0,500 мг;эстрадиола валерата, микро 20 — 2,0 мг;
• Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, крахмалкукурузный, повидон-25 тыс., тальк, магния стеарат, сахароза,повидон 90 тыс., макрогол 6000, кальция карбонат, тальк, глицерол85%, воск горный гликолиевый, титана диоксид (Е171), красительжелеза оксид желтый (Е172), краситель железа оксид красный(Е172).

По 21 таблетке (10 светло-коричневого цвета и 11 белого цветатаблеток) в блистер из поливинилхлоридной пленки и алюминиевойфольги.

Блистер с самоклеящимся календарем приема вместе с инструкциейпо применению помещают в картонную коробку с контролем первоговскрытия.

Описание лекарственной формы

Круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые оболочкой, белогоцвета (11таблеток) и круглые двояковыпуклые таблетки, покрытыеоболочкой, светло-коричневого цвета (10 таблеток).

Фармакотерапевтическая группа

Противоклимактерическое средство (эстроген+прогестоген).

Фармакокинетика

Эстрадиола валерат

Абсорбция

После приема внутрь эстрадиола валерат абсорбируется быстро иполностью. В процессе абсорбции и первого пассажа через печеньстероидный эфир расщепляется на эстрадиол и валериановую кислоту. Вто же самое время эстрадиол в значительной степени подвергаетсядальнейшему экстенсивному метаболизму, например, до эстрона,эстриола и эстрона сульфата. После перорального приема эстрадиолавалерата биодоступность эстрадиола составляет лишь около 3%. Приемпищи не влияет на биодоступность эстрадиола.

Распределение

Максимальная концентрация эстрадиола в плазме, составляющаяприблизительно 30 пг/мл, обычно достигается через 4-9 часов послеприема таблетки. Через 24 часа после приема драже концентрацияэстрадиола в плазме снижается до концентрации, примерно равной 15пг/мл. Эстрадиол связывается с альбумином и глобулином, связывающимполовые гормоны (ГСПГ). В то же время, связывание с ГСПГ происходитв более низкой степени, чем наблюдаемое для левоноргестрела (ЛНГ).Доля несвязанного эстрадиола в плазме составляет около 1-1,5%, адоля эстрадиола, связанного с ГСПГ, — 30-40%.

Кажущийся объем распределения эстрадиола после однократноговнутривенного введения составляет приблизительно 1 л/кг.

Метаболизм

После эфирного расщепления экзогенно введенного эстрадиолавалерата метаболизм лекарственного вещества проходит теми же путямибиотрансформации, что и эндогенный эстрадиол. Эстрадиол главнымобразом метаболизируется в печени, но также внепеченочно, например,в кишечнике, почках, скелетной мускулатуре и органах- мишенях. Этипроцессы включают образование эстрона, эстриола, катехолэстрогенови их конъюгатов — сульфатов и глюкуронидов, которые обладаютзначительно меньшими эстрогенными свойствами или даже не имеютих.

Выведение

Общий клиренс эстрадиола из плазмы после однократноговнутривенного введения показывает высокую изменчивость в диапазоне10-30 мл/мин/кг. Некоторая часть метаболитов эстрадиолаэкскретируется с желчью и подвергается так называемойкишечно-печеночно рециркуляции. В конечном счете, метаболитыэстрадиола главным образом выводятся в виде сульфатов иглюкуронидов почками.

Равновесное состояние

Концентрация эстрадиола в плазме после многократного введенияпримерно в два раза выше, чем после введения однократной дозы. Всреднем концентрация эстрадиола находится в пределах от 30 пг/мл(минимальная концентрация) до 60 пг/мл (максимальная концентрация).Концентрация эстрона как менее эстрогенного метаболита достигаетзначения в плазме примерно в 8 раз выше, а концентрация эстронасульфата — примерно в 150 раз выше, чем концентрация эстрадиола.После прекращения приема препарата Цикло-Прогинова концентрацииэстрадиола и эстрона возвращаются к исходным значениям в течение2-3 суток. Между фазами терапии только эстрадиола валератом и егокомбинацией с норгестрелом четких различий в концентрации эстрогенане наблюдается.

Норгестрел

Абсорбция

После перорального приема норгестрел быстро и практическиполностью абсорбируется. Активным компонентом рацемической смесиноргестрела является ЛИГ, который становится полностью биодоступнымиз рацемической смеси и его количество составляет около половиныдозы норгестрела.

Распределение

В среднем, максимальная концентрация ЛНГ в плазме, составляющаяприблизительно 7-8 нг/мл, достигается уже через 1-1,5 часа послеоднократного приема препарата Цикло- Прогинова. Впоследствииконцентрация ЛНГ в плазме снижается в две стадии со среднимпериодом полувыведения в конечной фазе, составляющим 27 часов идостижением минимальной концентрации около 1 нг/мл через 24 часапосле введения дозы.

ЛНГ связывается с альбумином и ГСПГ. Только около 1-1,5% отобщей концентрации ЛНГ в плазме находится в несвязанном с белкамисостоянии. Относительные доли свободного, альбумин- иГСПГ-связанного ЛНГ строго зависят от концентрации ГСПГ в плазме.После индукции связывания белков доля ЛИГ, связанного с ГСПГ,повышается, тогда как доля несвязанного ЛНГ и ЛНГ, связанного сальбумином, снижается. В конце фазы приема только эстрогена в циклелечения препаратом Цикло-Прогинова концентрация ГСПГ достигаетнаивысших значений в плазме, которая затем, в конце фазыкомбинированного приема, снижается до самых низких значений.Соответственно, доля свободного ЛНГ составляет около 1% в начале иоколо 1,5% в конце фазы комбинированного приема. Соответствующиеначальные и конечные доли ЛНГ, связанного с ГСПГ, составляют 70% и65% соответственно.

Метаболизм

Норгестрел полностью метаболизируется. Биотрансформацияактивного вещества ЛНГ происходит согласно изученным путямметаболизма половых гормонов.Фармакологически активные метаболитынеизвестны.

Выведение

Общий показатель клиренса ЛНГ из плазмы составляет 1мл/мин/кг.

С периодом полувыведения, составляющим приблизительно 24 часа,метаболиты норгестрела выводятся почками и через кишечникприблизительно в одинаковом соотношении.

Равновесное состояние

На основании периода полувыведения ЛНГ в плазме, равногоприблизительно 24 часа, можно ожидать накопления активного веществав плазме. В соответствии с этим, после повторного введенияпрепарата наблюдается повышенная минимальная концентрация активноговещества, приблизительно равная 1 нг/мл. Тем не менее, за счетодновременного изменения способности связывания с белками во времятерапии (снижение концентрации ГСПГ), площадь под кривойзависимости концентрации в плазме/период действия ЛНГ практическине отличается в начале и конце 10-дневной фазы терапии комбинациейэстроген/прогестаген. Таким образом, после многократного введенияпрепарата Цикло-Прогинова накопления ЛНГ в плазме ненаблюдается.

Данные доклинических исследований безопасности

Канцерогенность

Результаты, полученные при проведении исследований токсичностипри повторном введении, включая исследования онкогенности с двумяактивными веществами, не указывают на наличие особого риска,связанного с применением у человека. Тем не менее, необходимо иметьв виду, что половые гормоны могут способствовать росту определенныхгормонозависимых тканей и опухолей.

Эмбриотоксичность/тсратогенность

Исследования, посвященные репродуктивной токсичности ЛНГ приприеме в терапевтических дозах, не показали ни тератогенногопотенциала, ни риска маскулинизации плода женского пола, связанногос парциальным андрогенным эффектом ЛНГ. В то же время беременностьявляется противопоказанием к применению препаратаЦикло-Прогинова.

Так как введение эстрадиола валерата не вызывает измененияконцентрации эстрадиола в плазме до нефизиологической, в связи сприменением данного компонента препарата признаки риска для плодаотсутствуют.

Мутагенность

Исследования ш vitro и in vivo 170β-эстрадиола или ЛНГ(фармакологически активного энантиомера норгестрела) не показалипризнаков мутагенного потенциала.

Фармакодинамика

Препарат Цикло-Прогинова содержит эстроген — эстрадиола валерат,который в организме человека расщепляется до 17β-эстрадиола,идентичного эндогенному человеческому эстрадиолу. Компонентноргестрел представляет собой синтетический прогестаген.

Благодаря составу и циклической схеме приема препаратаЦикло-Прогинова (прием только эстрогена в течение 11 дней, затем -комбинации эстрогена и прогестагена в течение 10 дней, и, наконец,7-дневный перерыв в терапии), у женщин с неудаленной маткой прирегулярном приеме препарата устанавливается менструальный цикл.

На фоне приема препарата Цикло-Прогинова не происходитподавления овуляции и практически не изменяется выработка гормоновв самом организме. Препарат может применяться женщинамирепродуктивного возраста для регуляции менструального цикла, атакже женщинами в перименопаузе для лечения нерегулярных маточныхкровотечений. Во время климактерического периода снижение и,наконец, прекращение секреции эстрадиола яичниками может привести кнестабильности терморегуляции, вызывать «приливы», ассоциированныес нарушениями сна и чрезмерным потоотделением, а также привести курогенитальной атрофии с такими симптомами, как сухость слизистойвлагалища, болезненность при половом акте и недержание мочи. Менееспецифичными, но часто упоминаемыми как часть климактерическогосиндрома являются такие симптомы, как жалобы на стенокардию,ощущение сердцебиения, возбудимость, нервозность, упадок сил иснижение способности сконцентрироваться, забывчивость, снижениелибидо, а также боль в мышцах и суставах. У женщин в периодепостменопаузы назначение заместительной гормональной терапии (ЗГТ)облегчает многие из перечисленных симптомов дефицитаэстрадиола.

Назначение препарата для ЗГТ с необходимой дозой эстрогена,подобного препарату Цикло-Прогинова, в период постменопаузы снижаеткостную резорбцию и замедляет или останавливает потерю костноймассы. Было продемонстрировано, что длительное применениепрепаратов для ЗГТ позволяет снизить риск переломов периферическихкостей у женщин после наступления менопаузы. При отмене ЗГТ темпыснижения костной массы сопоставимы с показателями, характерными дляпериода непосредственно после менопаузы (последней менструации).Свидетельства того, что ЗГТ приводит к восстановлению костной массыдо предклимактерического уровня, отсутствуют. ЗГТ также оказываетблагоприятное действие на содержание коллагена в коже, равно как ина ее плотность, а также может замедлить процесс образованияморщин.

ЗГТ изменяет липидный профиль. Назначение препаратов для ЗГТведет к снижению уровня общего холестерина, холестериналипопротеинов низкой плотности (ЛПНП) и к повышению холестериналипопротеинов высокой плотности (ЛПВП), а также повышению уровнятриглицеридов. Добавление прогестагена (как в препаратеЦикло-Прогинова) может в некоторой степени препятствоватьвоздействию на метаболизм.

Добавление прогестагена к эстроген-заместительной терапии покрайней мере в течение 10 дней за цикл (как в препаратеЦикло-Прогинова) у женщин с интактной маткой снижает риск развитиягиперплазии эндометрия и связанный с ним риск развитияаденокарциномы эндометрия. Было продемонстрировано, что добавлениепрогестагена к эстроген-заместительной терапии не влияет наэффективность эстрогена в отношении его утвержденных показаний кприменению.

Наблюдательные исследования и исследование конъюгированныхконских эстрогенов (ККЭ) вместе с медроксипрогестерона ацетатом(МПА), проведенное WHI (Women’s Health Initiative — Инициатива воимя здоровья женщин), свидетельствуют о снижении заболеваемостираком толстой кишки у женщин в постменопаузе, принимающих ЗГТ. Висследовании WHI при монотерапии эстрогенами с использованием ККЭснижения данного риска не наблюдалось. Неизвестно, распространяютсяли полученные данные также и на другие препараты для ЗГТ.

Показания к применению

Заместительная гормональная терапия (ЗГТ) расстройств,обусловленных дефицитом эстрогенов у женщин в постменопаузе (неранее чем через 12 месяцев после последней менструации) илипервичной дисфункции яичников у женщин с интактной маткой.

Профилактика остеопороза у женщин в постменопаузе с высокимриском переломов, при непереносимости или противопоказании кприменению других лекарственных средств для профилактикиостеопороза.

Нормализация нерегулярных менструальных циклов.

Лечение первичной или вторичной аменореи.

Противопоказания к применению

Прием препарата Цикло-Прогинова противопоказан при наличиилюбого из перечисленных ниже состояний/заболеваний/факторов риска.Если какое-либо из данных состояний возникнет во время приемапрепарата Цикло-Прогинова, то следует немедленно прекратитьприменение препарата.

Беременность и период грудного вскармливания.

Кровотечения из влагалища неясной этиологии.

Подтверждённый или предполагаемый диагноз рака молочнойжелезы.

Подтверждённый или предполагаемый диагноз гормонозависимогопредракового заболевания или гормонозависимой злокачественнойопухоли (например, рак эндометрия).

Опухоли печени в настоящее время или в анамнезе(доброкачественные или злокачественные).

Тяжелые заболевания печени.

Острая артериальная тромбоэмболия (например, инфаркт миокарда,инсульт) и состояния, предшествующие им (например, стенокардия,транзиторные ишемические атаки, неконтролируемая артериальнаягипертензия).

Тромбоз глубоких вен в стадии обострения, тромбоэмболии (в томчисле и тромбоэмболия легочной артерии) в настоящее время или ванамнезе.

Наличие наследственных (например, дефицит протеина С, протеинаS, антитромбина) и нснаследственных факторов высокого рискаразвития венозных и артериальных тромбозов.

Выраженная гипертриглицеридемия.

Повышенная чувствительность к компонентам препаратаЦикло-Прогинова.

Непереносимость лактозы, сахарозы/изомальтозы, дефицит лактазы,сахаразы/изомальтазы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.

Детский и подростковый возраст до 18 лет.

Не леченная гиперплазия эндометрия в анамнезе.

Порфирия.

С осторожностью:

Препарат Цикло-Прогинова следует назначать с осторожностью приследующих заболеваниях: артериальная гипертензия, врожденныегипербилирубинемии (синдромы Жильбера, Дубина-Джонсона и Ротора),холестатическая желтуха или холестатический зуд во времябеременности, эндометриоз, миома матки, сахарный диабет.

Следует учитывать, что следующие состояния/заболевания/факторыриска могут рецидивировать или усугубляться на фоне приемапрепарата Цикло-Прогинова и требуют тщательного медицинскогонаблюдения:

• лейомиома (фибромы матки) или эндометриоз;
• факторы риска развития тромбоэмболических осложнений;
• факторы риска развития эстрогензависимых опухолей (перваястепень родства при наличии в семейном анамнезе заболевания — ракамолочной железы (РМЖ));
• артериальная гипертензия;
• нарушение функции печени (гепатоаденома);
• сахарный диабет с или без сосудистыхосложнений/ангиопатий;
• желчнокаменная болезнь;
• мигрень или сильная головная боль;
• системная красная волчанка;
• малая хорея;
• гиперплазия эндометрия;
• эпилепсия;
• бронхиальная астма;
• отосклероз;
• наследственный ангионевротический отек.

Тщательное медицинское наблюдение (включая периодическоеизмерение концентрации пролактина) необходимо, если у пациенткиесть пролактинома, также у пациенток с сердечной и почечнойнедостаточностью.

Беременность и лактация

Применение препарата при беременности и грудном вскармливаниипротивопоказано. Если беременность развивается во время приемапрепарата Цикло-Прогинова, то прием препарата следует немедленнопрекратить.

Расширенные эпидемиологические исследования применениястероидных гормонов для контрацепции и заместительной гормональнойтерапии не показывают как увеличения риска возникновения дефектовпри рождении детей у женщин, применявших гормональную терапию добеременности, так и развития тератогенного эффекта, в случае, когдаона применялась непреднамеренно.

Небольшое количество половых гормонов может выделяться сматеринским молоком.

Побочные действия

К нежелательным реакции, которые были отмечены у пациенток,получавших заместительную гормональную терапию (постмаркетинговыеданные), но для которых нс была ни подтверждена, ни опровергнутасвязь с приемом препарата Цикло-Прогинова, относятся: