Брилинта 60мг 56 шт. таблетки покрытые пленочной оболочкой

Описание

Инструкция по применению Брилинта 60мг 56 шт. таблетки покрытые пленочной оболочкой

Состав, форма выпуска и упаковка

Таблетки — 1 таб.:

• Действующее вещество: тикагрелор 60 мг;
• Вспомогательные вещества: маннитол 84 мг, кальция гидрофосфат42 мг, карбоксиметилкрахмал натрия 6 мг, гипролоза 6 мг, магниястеарат 2 мг;
• оболочка таблетки: гипромеллоза 4,4 мг, титана диоксид (Е 171)2,2 мг, макрогол 400 0,4 мг, краситель железа оксид черный 0,001мг, краситель железа оксид красный 0,01 мг.

По 14 таблеток в блистере из Ал/ПВХ/ПВДХ.

4 или 12 блистеров с инструкцией по медицинскому применению вкартонной пачке с контролем первого вскрытия.

Описание лекарственной формы

Круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкойрозового цвета, с гравировкой 60 на одной стороне.

Фармакотерапевтическая группа

Антиагрегантное средство.

Фармакокинетика

Тикагрелор демонстрирует линейную фармакокинетику, и экспозициятикагрелора и активного метаболита (AR-C124910XX) примернопропорциональна дозе вплоть до 1260 мг.

Абсорбция

Тикагрелор быстро абсорбируется с медианой Тmах примерно 1,5часа. Формирование основного циркулирующего в крови метаболитаAR-C124910XX (также активного) из тикагрелора происходит быстро смедианой Тmах примерно 2,5 часа. После приема натощак тикагрелора вдозе 90 мг Сmах составляет 529 нг/мл и AUC — 3451 нг*ч/мл.Соотношение Сmах и AUC метаболита к тикагрелору составляет 0,28 и0,42, соответственно.

Средняя абсолютная биодоступность тикагрелора составляет 36%.Прием жирной пищи приводит к повышению на 21% AUC тикагрелора иснижению на 22% Сmах активного метаболита, но не влияет на Сmахтикагрелора или AUC активного метаболита. Эти небольшие измененияимеют минимальную клиническую значимость; поэтому тикагрелор можноназначать вне зависимости от приема пищи.

Тикагрелор в виде суспензии измельченных таблеток в питьевойводе, принятой внутрь или введенной в желудок через назогастральныйзонд, биоэквивалентен тикагрелору, принятому внутрь в виде таблетокпрепарата Брилинта® (AUC и Сmах тикагрелора и активного метаболитав диапазоне 80-125%). В случае приема суспензии первоначальнаяэкспозиция (через 0,5 и 1 час после приема) была выше, чем приприеме тикагрелора в виде таблеток препарата Брилинта®, но вдальнейшем (от 2 до 48 часов) профиль концентраций был практическиодинаковым.

Распределение

Объем распределения тикагрелора в равновесном состояниисоставляет 87,5 л. Тикагрелор и активный метаболит активносвязываются с белками плазмы крови (> 99,0%).

Биотрансформация

CYP3A4 является основным изоферментом, отвечающим за метаболизмтикагрелора и формирование активного метаболита, и ихвзаимодействия с другими субстратами CYP3A варьируют от активациидо ингибирования. Тикагрелор и активный метаболит являются слабымиингибиторами гликопротеина Р (P-gp).

Основным метаболитом тикагрелора является AR-C124910XX, которыйтакже активен, что подтверждается результатами оценки связывания сP2Y12 рецептором АДФ тромбоцитов in vitro. Системная экспозицияактивного метаболита составляет примерно 30-40% от экспозициитикагрелора.

Выведение

Основной путь выведения тикагрелора — через печеночныйметаболизм. При введении меченного изотопом тикагрелора в среднемвыделяется примерно 84% радиоактивности (57,8% с фекалиями, 26,5% смочой). Выведение тикагрелора и активного метаболита с мочойсоставляет менее 1% дозы. В основном активный метаболит выводится сжелчью. Средний период полувыведения тикагрелора и активногометаболита составлял 7 и 8,5 часов соответственно.

Особые популяции пациентов

Пожилые пациенты

У пожилых пациентов (в возрасте от 75 лет и старше) с ОКСотмечена более высокая экспозиция тикагрелора (Сmах и AUC примернона 25% выше) и активного метаболита по сравнению с молодымипациентами. Эти различия не считаются клинически значимыми.

Дети

Не проводилась оценка тикагрелора у детей.

Пол

У женщин отмечена более высокая экспозиция тикагрелора иактивного метаболита по сравнению с мужчинами. Эти различия несчитаются клинически значимыми.

Нарушение функции почек

Экспозиция тикагрелора примерно на 20% ниже, а его активногометаболита примерно на 17% выше у пациентов с нарушением функциипочек тяжелой степени (клиренс креатинина

Нарушение функции печени

Сmах и AUC тикагрелора были на 12% и 23% выше у пациентов снарушением функции печени легкой степени по сравнению со здоровымидобровольцами, однако влияние препарата Брилинта® на ИАТ былосопоставимым в обеих группах. Не требуется коррекции дозы препаратау пациентов с нарушением функции печени легкой степени тяжести. Непроводились исследования тикагрелора у пациентов с нарушениемфункции печени тяжелой степени, и отсутствует информация опараметрах фармакокинетики у пациентов с нарушением функции печенисредней степени тяжести.

Этнические группы

Средняя биодоступность препарата у пациентов-азиатов на 39%выше, чем у пациентов-европеоидов. Биодоступность тикагрелора былана 18% ниже у пациентов негроидной расы по сравнению с пациентамиевропеоидной расы, а в исследованиях клинической фармакологииэкспозиция (Сmах и AUC) тикагрелора у японцев была примерно на 40%(20% после коррекции на массу тела) выше, чем у европеоидов.Экспозиция у пациентов-испанцев или латиноамериканцев была схожей стаковой у европеоидов.

Фармакодинамика

Механизм действия

Препарат Брилинта® содержит в своем составе тикагрелор,представитель химического класса циклопентилтриазолопиримидинов,который является пероральным, селективным и обратимым антагонистомP2Y12 рецепторов прямого действия и предотвращаетаденозиндифосфат-опосредованную P2Y12-зависимую активацию иагрегацию тромбоцитов. Тикагрелор не предотвращает связываниеаденозиндифосфата (АДФ), но его взаимодействие с P2Y12 рецепторомтромбоцитов предотвращает АДФ-индуцированную трансдукцию сигналов.Так как тромбоциты участвуют в инициировании и/или развитиитромботических осложнений атеросклероза, было показано, чтоингибирование функции тромбоцитов уменьшает риск развитиясердечно-сосудистых явлений, таких как сердечно-сосудистая смерть,инфаркт миокарда или инсульт.

Тикагрелор имеет дополнительный механизм действия, повышаялокальные концентрации эндогенного аденозина путем ингибированияэндогенного равновесного нуклеозидного транспортера 1 типа(ENT-1).

Аденозин образуется локально в местах гипоксии и повреждениятканей путем высвобождения из аденозинтрифосфата и АДФ. Посколькурасщепление аденозина в сущности ограничивается внутриклеточнымпространством, ингибирование ENT-1 тикагрелором продлевает периодполувыведения аденозина и, тем самым, увеличивает его локальнуювнеклеточную концентрацию, усиливая локальный аденозиновый ответ.Тикагрелор не имеет клинически значимого прямого влияния нааденозиновые рецепторы (A1, A2A, А2в, А3) и не метаболизируется доаденозина. Аденозин обладает несколькими эффектами, которыевключают в себя: вазодилатацию, кардиопротекцию, ингибированиеагрегации тромбоцитов, модуляцию воспаления и возникновение одышки,которые могут влиять на клинический профиль тикагрелора.

Было показано, что у здоровых добровольцев и у пациентов сострым коронарным синдромом (ОКС) тикагрелор усиливал следующиеэффекты аденозина: вазодилатацию (оцениваемую как увеличениекоронарного кровотока у здоровых добровольцев и у пациентов с ОКС),ингибирование функции тромбоцитов (in vitro в цельной кровичеловека) и одышку. Тем не менее связь повышенных локальныхконцентраций аденозина с клиническими исходами (например,показатели заболеваемости и смертности) не доказана.

Фармакодинамика

Начало действия

У пациентов со стабильным течением ишемической болезни сердца(ИБС) на фоне применения ацетилсалициловой кислоты (АСК) тикагрелорначинает быстро действовать, что подтверждается результатамиопределения среднего значения ингибирования агрегации тромбоцитов(ИАТ): через 0,5 часа после приема нагрузочной дозы 180 мгтикагрелора среднее значение ИАТ составляет примерно 41%,максимальное значение ИАТ 89% достигается через 2-4 часа послеприема препарата и поддерживается в течение 2-8 часов. У 90%пациентов окончательное значение ИАТ более 70% достигается через 2часа после приема препарата.

Конец действия

При планировании АКШ риск кровотечений возрастает, если приемтикагрелора прекращают менее чем за 96 часов до процедуры.

Данные о переходе с одного препарата на другой

Переход с клопидогрела 75 мг один раз в сутки на препаратБрилинта® 90 мг два раза в сутки приводит к увеличению абсолютногозначения ИАТ на 26,4%, а изменение терапии с тикагрелора наклопидогрел приводит к снижению абсолютного значения ИАТ на 24,5%.Можно менять терапию с клопидогрела на тикагрелор без прерыванияантитромботического эффекта.

Клиническая эффективность и безопасность

Клиническая эффективность препарата Брилинта® подтверждаетсярезультатами двух исследований фазы 3.

Исследование PLATO (острый коронарный синдром)

В исследовании PLATO (PLATelet Inhibition and Patient Outcomes -Ингибирование тромбоцитов и исходы у пациентов) участвовало 18624пациента, у которых за последние 24 часа развились симптомынестабильной стенокардии, инфаркта миокарда без подъема сегмента STили инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST и которые лечилиськонсервативно, или посредством чрескожного коронарноговмешательства (ЧКВ), или аортокоронарного шунтирования (АКШ).

В этом исследовании на фоне ежедневной терапии АСК тикагрелор 90мг дважды в сутки сравнивался с клопидогрелом 75 мг в сутки вотношении эффективности в предупреждении развития комбинированнойконечной точки сердечно-сосудистой смерти, инфаркта миокарда илиинсульта за счет влияния на частоту сердечно-сосудистых смертей иинфарктов миокарда. Нагрузочная доза составляла 300 мг клопидогрела(доза 600 мг также допускалась при проведении ЧКВ) или 180 мгтикагрелора.

Исследование PEGASUS (инфаркт миокарда в анамнезе)

Исследование PEGASUS TIMI-54 с участием 21162 пациентовпроводилось для оценки профилактики атеротромботических осложненийпри применении тикагрелора в двух дозах (90 мг два раза в сутки или60 мг два раза в сутки) в комбинации с низкой дозой АСК (75-150 мг)по сравнению с монотерапией АСК у пациентов с инфарктом миокарда ванамнезе и дополнительными факторами риска развитияатеротромбоза.

В исследование включали пациентов в возрасте 50 лет и старше синфарктом миокарда в анамнезе (в течение 1-3 лет до рандомизации),и с как минимум, одним из следующих факторов риска развитияатеротромбоза: возраст ≥ 65 лет, сахарный диабет, требующийлекарственной терапии, второй предшествующий инфаркт миокарда,подтвержденное многососудистое поражение коронарных артерий илихроническое нарушение функции почек нетерминальной стадии.

Препарат Брилинта® 60 мг два раза в сутки и 90 мг два раза всутки в комбинации с АСК был эффективен в предотвращенииатеротромботических осложнений (комбинированной конечной точкисердечно-сосудистой смерти, инфаркта миокарда и инсульта), споддержанием постоянного эффекта терапии в течение всего периодаисследования, что приводило к снижению относительного риска (СОР)на 16% и снижению абсолютного риска (САР) на 1,27% при применениитикагрелора 60 мг и снижению СОР на 15% и САР на 1,19% приприменении тикагрелора 90 мг.

При сопоставимой эффективности тикагрелора 90 мг и 60 мг лучшиепереносимость и профиль безопасности в отношении риска развитиякровотечения и одышки показал тикагрелор 60 мг. В связи с чем дляпредотвращения атеротромботических осложнений (сердечно-сосудистаясмерть, инфаркт миокарда и инсульт) у пациентов с инфарктоммиокарда в анамнезе (инфаркт миокарда перенесен один год и болееназад) и высоким риском развития атеротромботических осложненийрекомендуется препарат Брилинта® 60 мг два раза в сутки вкомбинации с АСК.

Препарат Брилинта® 60 мг два раза в сутки существенно снижалпервичную комбинированную конечную точку сердечно-сосудистойсмерти, инфаркта миокарда и инсульта, со снижением каждого еекомпонента: СОР сердечно-сосудистой смерти на 17%, СОР инфарктамиокарда на 16% и СОР инсульта на 25%.

Тикагрелор 60 мг в комбинации с АСК снижал число смертей отсердечно-сосудистых причин и смертей от всех причин, хотястатистическая значимость не была достигнута. СОР комбинированнойконечной точки с 1 до 360 дня (СОР 17%) и с 361 дня и далее (СОР16%) было сопоставимым, с поддержанием эффекта терапии в течениеисследования длительностью до 48 месяцев (медиана 33 месяца), темсамым показывая, что терапию тикагрелором можно продолжать, пока упациента сохраняется высокий риск развития атеротромботическихосложнений.

Эффективность препарата Брилинта® 60 мг два раза в сутки былапродемонстрирована у различных подгрупп пациентов, независимо отмассы тела, пола, анамнеза, региона, и не зависит от применениядругих сердечно-сосудистых средств, включая гиполипидемическиепрепараты, бета-адреноблокаторы, ингибиторыангиотензинпревращающего фермента (иАПФ), антагонисты рецептораангиотензина II, блокаторы кальциевых каналов, нитраты и ингибиторыпротонной помпы.

Показания к применению

Брилинта®, применяемая одновременно с ацетилсалициловойкислотой, показана для профилактики атеротромботических осложненийу взрослых пациентов с инфарктом миокарда в анамнезе (инфарктмиокарда перенесен один год и более назад) и высоким рискомразвития атеротромботического осложнения.

Противопоказания к применению

Повышенная чувствительность к тикагрелору или любомувспомогательному веществу препарата.

Активное патологическое кровотечение.

Внутричерепное кровоизлияние в анамнезе.

Нарушение функции печени тяжелой степени.

Совместное применение тикагрелора с мощными ингибиторамиизофермента CYP3A4 (например, кетоконазолом, кларитромицином,нефазодоном, ритонавиром и атазанавиром).

Детский возраст до 18 лет (в связи с отсутствием данных обэффективности и безопасности применения у данной группыпациентов).

С осторожностью:

Предрасположенность пациентов к развитию кровотечения (например,в связи с недавно полученной травмой, недавно проведеннойоперацией, нарушениями свертываемости крови, нарушением функциипечени средней степени тяжести, активным или недавнимжелудочно-кишечным кровотечением).

Пациенты с сопутствующей терапией препаратами, повышающими рисккровотечений (т.е. нестероидные противовоспалительные препараты,пероральные антикоагулянты и/или фибринолитики) в течение 24 часовдо приема препарата Брилинта®.

Пациенты с инфарктом миокарда в анамнезе с предшествующимишемическим инсультом при длительности терапии более одногогода.

Пациенты с нарушением функции печени средней степенитяжести.

Пациенты с риском развития брадикардии (например, пациенты безкардиостимулятора с синдромом слабости синусового узла,атриовентрикулярной блокадой 2-ой или 3-ей степени; обмороком,связанным с брадикардией).

При совместном применении с препаратами, способными вызватьбрадикардию.

Пациенты с бронхиальной астмой и/или хронической обструктивнойболезнью легких (ХОБЛ) в анамнезе.

Не рекомендуется совместное применение тикагрелора и высокойподдерживающей дозы АСК (более 300 мг).

При совместном применении тикагрелора с мощными ингибиторамигликопротеина Р и умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4(например, верапамил и хинидин).

При совместном применении селективных ингибиторов обратногозахвата серотонина (например, пароксетин, сертралин и циталопрам) стикагрелором.

При совместном применении дигоксина и препарата Брилинта®рекомендован тщательный клинический и лабораторный мониторинг(частоты сердечных сокращений, и при наличии клинических показанийтакже ЭКГ и концентрации дигоксина в крови).

При совместном применении препарата Брилинта® с препаратами,влияющими на гемостаз.

Побочные действия

Краткий обзор профиля безопасности

Профиль безопасности препарата Брилинта® оценивали в двухисследованиях фазы 3 (PLATO и PEGASUS), включавших более 39000пациентов. Ниже представлены нежелательные реакции, отмечавшиеся вэтих клинических исследованиях.

В исследовании PLATO пациенты, получавшие препарат Брилинта®,чаще прекращали терапию из-за развития нежелательных явлений, чемпациенты, получавшие клопидогрел (7,4% по сравнению с 5,4%).

В исследовании PEGASUS частота прекращения лечения из-заразвития нежелательных явлений была выше при приеме препаратаБрилинта®, чем при монотерапии АСК (16,1% в группе тикагрелора 60мг +АСК по сравнению с 8,5% в группе монотерапии АСК). Наиболеечасто отмечавшимися нежелательными реакциями у пациентов,принимавших тикагрелор, были кровотечения и одышка.

Список нежелательных реакций в виде таблицы

Нежелательные реакции из клинических исследований препаратаБрилинта® изложены по классу системы органов и частоте развития иперечислены в порядке убывания серьезности. Частота развитиянежелательных реакций определяется с использованием следующихусловных обозначений: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100,

Таблица 1. Нежелательные реакции по частоте развития и классусистемы органов, отмечавшиеся в клинических исследованиях фазы 3PLATO и PEGASUS