Вемлиди 25мг 30 шт. таблетки покрытые пленочной оболочкой

Описание

Инструкция по применению Вемлиди 25мг 30 шт. таблетки покрытые пленочной оболочкой

Состав, форма выпуска и упаковка

Таблетки — 1 таб.:

• действующее вещество: тенофовира алафенамида фумарат 28,04 мг(в пересчете на тенофовира алафенамид 25 мг);
• вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, целлюлозамикрокристаллическая, кроскармеллоза натрия, магния стеарат;
• Оболочка таблетки: Опадрай II желтый 85F120028: поливиниловыйспирт, титана диоксид, макрогол, тальк, краситель железа оксиджелтый (Е172).

По 30 таблеток во флакон белого цвета вместимостью 60 мл изполиэтилена высокой плотности (ПЭВП), запаянный алюминиевойфольгой, укупоренный полипропиленовой крышкой с системой защиты отвскрытия детьми.

Внутрь флакона помещают поглотитель влаги (силикагель) 1грамм.

Свободное пространство во флаконе заполняют ватой изполиэстера.

По 1 флакону вместе с инструкцией по применению в пачкекартонной.

При вторичной упаковке препарата на ОАО «Фармстандарт-Лексредства»

По 30 таблеток во флакон белого цвета вместимостью 60 мл изполиэтилена высокой плотности (ПЭВП). запаянный алюминиевойфольгой, укупоренный полипропиленовой крышкой с системой защиты отвскрытия детьми.

Внутрь флакона помещают поглотитель влаги (силикагель) 1грамм.

Свободное пространство во флаконе заполняют ватой изполиэстера.

По 1 флакону вместе с инструкцией по применению в пачке изкартона с контролем первого вскрытия.

Описание лекарственной формы

Круглые таблетки, покрытые пленочной оболочкой желтого цвета, сгравировкой «GSI» на одной стороне и «25» на другой.

Фармакотерапевтическая группа

Противовирусное средство.

Фармакокинетика

Всасывание

После приема внутрь препарата Вемлиди® натощак взрослымипациентами с хроническим гепатитом В максимальные концентрациитенофовира алафенамида в плазме крови наблюдались приблизительночерез 0,48 часа после приема дозы. На основании популяционногофармакокинетического анализа исследований Фазы 3 при участиипациентов с хроническим гепатитом В, средние значения площади подфармакокинетической кривой в течение 24 часов (AUC0-24) в состоянииравновесия для тенофовира алафенамида и тенофовира составили 0,22мкг ч/мл и 0,32 мкг*ч/мл соответственно. Показатели максимальнойконцентрации (Сmах) в состоянии равновесия для тенофовираалафенамида и тенофовира составили 0,18 мкг/мл и 0,02 мкг/млсоответственно. По сравнению с приемом натощак, прием однократнойдозы препарата Вемлиди® одновременно с пищей с высоким содержаниемжиров привел к увеличению экспозиции тенофовира алафенамида на65%.

Распределение

Связывание тенофовира алафенамида с белками плазмы кровичеловека составило приблизительно 80%. Связывание тенофовира сбелками плазмы крови человека составляет менее 0,7% и не зависит отконцентрации в диапазоне от 0,01 до 25 мкг/мл.

Метаболизм

Для человека метаболизм является основным способом выведениятенофовира алафенамида, на его долю приходится > 80% дозы дляприема внутрь. Исследования in vitro показали, что тенофовираалафенамид метаболизируется в тенофовир (основной метаболит) подвоздействием карбоксилэстеразы-1 в гепатоцитах и под воздействиемкатепсина А в мононуклеарных клетках периферической крови имакрофагах. In vivo тенофовира алафенамид гидролизуется внутриклеток с образованием тенофовира (основной метаболит), которыйфосфорилируется в тенофовира дифосфат (активный метаболит).

In vitro тенофовира алафенамид не метаболизируется под влияниемцитохромов (СУР) CYP1A2, CYP2C8. CYP2C9, CYP2C19 или CYP2D6.Минимальное влияние на метаболизм тенофовира алафенамида оказываетCYP3A4.

Выведение

Почечная экскреция тенофовира алафенамида в неизмененном видепредставляет собой вспомогательный путь выведения, при которомвыводится менее 1% дозы. Тенофовира алафенамид выводится главнымобразом после преобразования в тенофовир в процессе метаболизма.Средние периоды полувыведения тенофовира алафенамида и тенофовираиз плазмы крови составляют 0,51 и 32,37 часа соответственно.Тенофовир выводится из организма через почки, в этом задействованыдва механизма — клубочковая фильтрация и активная канальцеваясекреция.

Линейность/нелинейность

Показатели фармакокинетики тенофовира алафенамидапропорционально изменяются в диапазоне доз от 8 до 125 мг.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Возраст, пол и раса

Не выявлены клинически значимые различия в фармакокинетике взависимости от возраста или расовой принадлежности. Различия вфармакокинетике в зависимости от пола не считались клиническизначимыми.

Пациенты с нарушением функции печени

У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью общиеконцентрации тенофовира алафенамида и тенофовира в плазме кровиниже, чем у пациентов с нормальной функцией печени. После поправкина связывание с белками концентрации несвязанного (свободного)тенофовира алафенамида в плазме крови при тяжелой печеночнойнедостаточности и нормальной функции печени не различались.

Пациенты с нарушением функции почек

В исследованиях тенофовира алафенамида не наблюдались клиническизначимые различия в фармакокинетике тенофовира алафенамида илитенофовира между здоровыми добровольцами и пациентами с тяжелойпочечной недостаточностью (расчетный клиренс креатинина (КК) >15, но

Дети

Оценку фармакокинетики тенофовира алафенамида и тенофовирапроводили у ВИЧ-1-инфицированных ранее не проходивших лечениеподростков, которые получали тенофовира алафенамид (10 мг)совместно с элвитегравиром, кобицистатом и эмтрицитабином в видекомбинированного препарата с фиксированной дозировкой в однойтаблетке (Кобицистат + Тенофовира алафенамид + Элвитегравир +Эмтрицитабин). Клинически значимые различия в фармакокинетикетенофовира алафенамида или тенофовира между подростками ивзрослыми, инфицированными ВИЧ-1, не наблюдались.

Фармакодинамика

Механизм действия

Тенофовира алафенамид представляет собой фосфоноамидатноепролекарство тенофовира (аналог 2,-дезоксиаденозинмонофосфата).Тенофовира алафенамид проникает в первичные гепатоциты путемпассивной диффузии и переносится транспортёрами печёночного захвата- транспортными полипептидами органических анионов (ОАТР1В1 иОАТР1ВЗ). В первичных гепатоцитах тенофовира алафенамид в первуюочередь гидролизуется с помощью карбоксилэстеразы-1 с образованиемтенофовира. Внутриклеточный тенофовир впоследствии фосфорилируетсядо фармакологически активного метаболита тенофовира дифосфата.Тенофовира дифосфат ингибирует репликацию вируса гепатита В (ВГВ)путем внедрения в вирусную дезоксирибонуклеиновую кислоту (ДНК) спомощью обратной транскриптазы ВГВ, что приводит к обрыву цепиДНК.

Тенофовир обладает специфичной активностью по отношению к ВГВ ивирусу иммунодефицита человека (ВИЧ-1 и ВИЧ-2). Тенофовира дифосфатявляется слабым ингибитором ДНК-полимераз млекопитающих, которыевключают митохондриальную ДНК-полимеразу у, а исходя из несколькихпроведенных исследований, в том числе исследований митохондриальнойДНК, митохондриальная токсичность in vitro не доказана.

Противовирусная активность

Противовирусную активность тенофовира алафенамида оценивали вклетках гепатоцеллюлярной карциномы (HepG2) с помощью набораклинических штаммов ВГВ, генотипов А-Н. Значения ЕС50 (50%эффективная концентрация) для тенофовира алафенамида варьировали от34,7 до 134,4нМ. при общем среднем значении ЕС50 86,6 нМ. ЗначениеСС50 (50% цитотоксическая концентрация) в клетках HepG2 составляло>44400 нМ.

Резистентность

В рамках объединенного анализа пациентов, получающих препаратВемлиди®, для пациентов, у которых произошел вирусологическийпрорыв (2 визита подряд с ДНК ВГВ ≥69 МЕ/мл после снижения

Перекрёстная резистентность

Противовирусная активность тенофовира алафенамида оценивалась наосновании набора штаммов, содержащих мутациинуклеозидных/нуклеотидных ингибиторов обратной транскриптазы вклетках HepG2. Штаммы ВГВ. экспрессирующие замены rtV173L, rtL180Mи rtM204V/I, связанные с резистентностью к ламивудину, оставалисьчувствительными к тенофовира алафенамиду (

Показания к применению

Лечение хронического гепатита В у взрослых и подростков (ввозрасте от 12 лет с массой тела не менее 35 кг).

Противопоказания к применению

Повышенная чувствительность к действующему веществу или любомудругому компоненту препарата.

Детский возраст до 12 лет и масса тела

Период грудного вскармливания (безопасность не установлена).

Пациентам с терминальной почечной недостаточностью (КК

Одновременный прием с другими препаратами, содержащимитенофовира алафенамид, тенофовира дизопроксила фумарат илиадефовира дипивоксил.

Пациентам с редко встречающимися наследственными нарушениями,связанными с непереносимостью лактозы, дефицитом лактазы,глюкозо-галактозной мальабсорбцией.

С осторожностью:

Пациенты с сочетанной инфекцией ВИЧ и ВГВ или инфицированные ВГВи вирусом гепатита С или D.

Пациенты, инфицированные ВГВ, с декомпенсированным заболеваниемпечени и степенью тяжести цирроза > 9 баллов по классификацииЧайлд-Пью (класс С) (эффективность и безопасность не установлена уданной популяции).

У пациентов, принимающих другие лекарственные препараты,совместное применение которых с препаратом Вемлиди® нерекомендуется, включая:

• лекарственные препараты — индукторы Р-гликопротеина (P-gp)(например, рифампицин, рифабутин, карбамазепин, фенобарбитал илизверобой продырявленный [Hypericum perforatum]);
• лекарственные препараты, являющиеся сильными ингибиторамиP-gp;
• противосудорожные препараты: карбамазепин, окскарбазепин,фенобарбитал, фенитоин;
• противогрибковые препараты: итраконазол, кетоконазол;
• антимикобактериальные препараты, такие как рифампицин,рифапентин, рифабутин;
• лекарственные препараты для лечения ВИЧ-инфекции — ингибиторыпротеазы, такие как атазанавир/кобицистат; атазанавир/ритоиавир;дарунавир/кобицистат; дарунавир/ритонавир; лопинавир/ритонавир;типраиавир/ритонавир.

Беременность и лактация

Беременность

Данные по применению тенофовира алафенамида у беременных женщинограничены (менее 300 исходов беременности) или отсутствуют. Вместес тем, большое количество данных о беременных женщинах, получавшихтенофовира дизопроксила фумарат (более 1000 наблюдений), указываетна отсутствие пороков развития или эмбриональной/неонатальнойтоксичности, связанных с тенофовира дизопроксила фумаратом.

Исследования на животных не показали прямого или косвенногонеблагоприятного воздействия, обусловленного репродуктивнойтоксичностью.

Таким образом, при необходимости, может быть рассмотренавозможность использования препарата Вемлиди® во времябеременности.

Период грудного вскармливания

Сведения о том, выделяется ли тенофовира алафенамид в грудноемолоко, отсутствуют. Однако исследования на животных показали, чтотенофовир выделяется в молоко. Информации о воздействии тенофовирана новорожденных/младенцев недостаточно. Невозможно исключить рискдля новорожденных/младенцев. находящихся на грудном вскармливании,поэтому препарат Вемлиди® противопоказан к применению в периодгрудного вскармливания.

Фертильность

Данные о влиянии препарата Вемлиди® на фертильность человекаотсутствуют. Исследования на животных не показали неблагоприятноговоздействия тенофовира алафенамида на фертильность.

Побочные действия

Краткое описание профиля безопасности

Опенка нежелательных реакций основана на объединенных данных побезопасности, полученных в ходе двух исследований 3 фазы, в которых866 пациентов, инфицированных ВГВ, получали тенофовира алафенамид вдозе 25 мг один раз в сутки в двойном слепом режиме вплоть до 96-ойнедели (при средней продолжительности воздействия препарата 104недели в ходе слепого исследования), и в пострегистрационномпериоде. Наиболее часто встречающимися нежелательными реакциямибыли головная боль (12%), тошнота (6%) и слабость (6%). После 96-йнедели пациенты или продолжали исходную схему лечения в слепомрежиме, или принимали препарат Вемлиди® в открытом режиме. Не быловыявлено никаких дополнительных нежелательных реакций на препаратВемлидй® с 96 по 120 неделю ни в рамках двойной слепой фазы, ни вподгруппе пациентов, получавших препарат Вемлиди® в открытомрежиме.

Сводная таблица нежелательных реакций

При применении тенофовира алафенамида у пациентов с хроническимгепатитом В были отмечены следующие нежелательные лекарственныереакции (Таблица 1). Ниже приведены нежелательные реакции сраспределением по классу систем органов и частоте вс тречаемости наосновании анализа в течение 96 недель. Частота нежелательныхреакций определяется следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто(от ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100).

Нарушения со стороны нервной системы: Очень часто — Головнаяболь; Часто — Головокружение.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: Часто — Диарея,рвота, тошнота, боль в животе, вздутие живота, метеоризм.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: Часто -Повышение активности АЛТ.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: Часто — Сыпь, зуд;Нечасто — Ангионевротический отек1, крапивница1.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани:Часто — Артралгия.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: Часто -Слабость.

1 Нежелательные реакции, выявленные в пострегистрационномпериоде, при приеме препаратов, содержащих тенофовираалафенамид.

Взаимодействие с лекарственными средствами

Исследования взаимодействия проводили только у взрослых.

Противопоказано одновременное применение препарата Вемлиди® спрепаратами, содержащими тенофовира дизопроксила фумарат,тенофовира алафенамид или адефовира дипивоксил.

Лекарственные препараты, которые могут оказывать отрицательноевлияние на тенофовира алафенамид

Транспортировку тенофовира алафенамида осуществляют P-gp и белокрезистентности рака молочной железы (BCRP). Предполагается, чтолекарственные препараты, являющиеся индукторами P-gp (например,рифампицин, рифабутин, карбамазепин, фенобарбитал или зверобойпродырявленный), снижают концентрацию тенофовира алафенамида вплазме крови, что может приводить к утрате терапевтического эффектапрепарата Вемлиди®. Назначать такие лекарственные препаратысовместно с препаратом Вемлиди® не рекомендуется.

Одновременный прием препарата Вемлиди® с лекарственнымипрепаратами, ингибирующими P-gp и BCRP, может повышать концентрациютенофовира алафенамида в плазме крови. Не рекомендуется назначатьпрепарат Вемлиди® совместно с сильными ингибиторами P-gp.

Тенофовира алафенамид является субстратом ОАТР1В1 и ОАТР1ВЗ invitro. Активность ОАТР1В1 и/или ОАТР1ВЗ может оказыватьотрицательное влияние на распределение тенофовира алафенамида ворганизме.

Влияние тенофовира алафенамида на другие лекарственныепрепараты

Тенофовира алафенамид не является ингибитором изоферментовCYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 или CYP2D6 in vitro. Онтакже не является ни ингибитором, ни индуктором изофермента CYP3Ain vivo.

Тенофовира алафенамид не является ингибитором уридиндифосфатглюкуронозилтрансферазы (УДФ-ГТ) 1А1 in vitro. Неизвестно, являетсяли тенофовира алафенамид ингибитором других ферментов УДФ-ГТ.

Информация о взаимодействии препарата Вемлиди® с возможнымисопутствующими лекарственными препаратами представлена ниже вТаблице 2 (увеличение показано как «↑» уменьшение — «↑», отсутствиеизменений — «↔» два раза в сутки — “2 p/сут.”; разовая доза — “РД”;один раз в сутки — “1 р/сут.» и внутривенно — “ВВ”). Описанныелекарственные взаимодействия основаны на проведенных исследованияхтенофовира алафенамида или являются ожидаемыми при применениипрепарата Вемлиди®.

Таблица 2. Взаимодействия препарата Вемлиди® и другихлекарственных препаратов