Описание
- Инструкция по применению Калетра 100мг+25мг 60 шт. таблетки покрытые пленочной оболочкой
- Состав, форма выпуска и упаковка
- Описание лекарственной формы
- Фармакотерапевтическая группа
- Фармакокинетика
- Клиническая фармакология
- Показания к применению
- Противопоказания к применению
- Беременность и лактация
- Побочные действия
- Способ применения и дозы
Инструкция по применению Калетра 100мг+25мг 60 шт. таблетки покрытые пленочной оболочкой
Состав, форма выпуска и упаковка
Таблетки — 1 таб.:
- Активные вещества: лопинавир 100 мг, ритонавир 25 мг.
- Вспомогательные вещества: коповидон К28 — 426.9 мг, сорбитаналаурат — 41.95 мг, кремния диоксид коллоидный — 6 мг; второй слой:натрия стеарилфумарат — 6.15 мг, кремния диоксид коллоидный — 4мг.
- Состав пленочной оболочки: ;Опадрай® ;II розовый 85F14399 — 15мг (поливиниловый спирт — 40%, титана диоксид — 24.85%, тальк -14.8%, макрогол 3350 — 20.2%, краситель железа оксид красный (E172)- 0.15%).
60 шт. — флаконы из полиэтилена высокой плотности (1) — пачкикартонные.
Описание лекарственной формы
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой ;бледно-розового цвета,овальные, на одной стороне нанесена гравировка логотипа компанииЭбботт и «AC».
Фармакотерапевтическая группа
Комбинированный противовирусный препарат, который содержит всвоем составе лопинавир и ритонавир.
Лопинавир является ингибитором протеазы ВИЧ-1 и ВИЧ-2 вирусаиммунодефицита человека (ВИЧ) и обеспечивает противовируснуюактивность препарата Калетра®. Ингибирование ВИЧ-протеазпрепятствует синтезу белков вируса и предотвращает расщеплениеполипептида gag-pol, что приводит к образованию незрелого инеспособного к инфицированию вируса.
Ритонавир ингибирует опосредованный изоферментом CYP3A4метаболизм лопинавира в печени, что приводит к повышениюконцентрации лопинавира в плазме крови. Ритонавир также являетсяингибитором протеазы ВИЧ.
Резистентность
Выделение резистентных штаммов in vitro
Штамм ВИЧ-1 со сниженной чувствительностью к лопинавиру былвыделен ;in vitro. ВИЧ-1 пассирован ;in vitro ;отдельно слопинавиром и комбинацией лопинавира с ритонавиром в концентрациях,эквивалентных концентрациям в плазме, наблюдаемым во время леченияпрепаратом Калетра®. На основе генотипического ифенотипического исследования выделенных во время пассажа подтиповвируса можно предположить, что наличие ритонавира при данныхпоказателях концентрации не оказывает существенного влияния навыделение резистентных к лопинавиру подтипов вируса. В целом,изучение ;in vitro ;характеристик фенотипической перекрёстнойрезистентности между лопинавиром и другими ингибиторами протеазыуказывает на то, что снижение чувствительности к лопинавиру тесносвязано со снижением чувствительности к ритонавиру и индинавиру, ноне сопряжено со снижением чувствительности к ампренавиру,саквинавиру и нелфинавиру.
Исследование резистентности у пациентов, не имевшихантиретровирусной терапии в анамнезе
В ходе клинических исследований с ограниченным количествомизучаемых штаммов не было отмечено селективной резистентности клопинавиру у пациентов без значимой резистентности к ингибиторампротеаз на исходном уровне.
Исследование резистентности у пациентов, прошедших лечениеингибиторами протеаз
Возникновение резистентности к лопинавиру у пациентов, прошедшихбезуспешно основное лечение ингибиторами протеаз, изучалось в ходедлительных исследований с участием 19 пациентов, получавшихингибиторы протеаз, в двух исследованиях фазы II и одномисследовании фазы III. Пациенты имели незавершённую супрессиювируса или феномен вирусной отдачи, являющийся результатом ответнойреакции на препарат Калетра® ;и показавший нарастающуюрезистентность ;in vitro ;между исходным уровнем и отдачей(определенный как возникновение новых мутаций или двукратноеизменение фенотипической чувствительности к лопинавиру).Нарастающая резистентность была свойственна пациентам,характеризовавшимся наличием исходных штаммов, претерпевшихнесколько мутаций при лечении ингибиторами протеаз, при не более,чем в 40 раз сниженной изначальной чувствительностью к лопинавиру.Мутации V82A, I54V и M46I возникали наиболее часто. Такженаблюдались мутации L33F, I50V и V32I в сочетании с I47V/A. У 19штаммов отмечено 3-/4-кратное повышение концентрации 50%ингибирования (IC50) в сравнении с исходными штаммами (с6.2 до 43-кратной, в сравнении с дикими типами вируса).
Существует генотипическая корреляция снижения фенотипическойчувствительности к лопинавиру у вирусов, выделенных после лечениядругими ингибиторами протеаз. ;In vitro ;была оценена антивируснаяактивность лопинавира против 112 штаммов, выделенных у пациентов,прошедших безуспешно лечение одним или несколькими ингибиторамипротеаз. В пределах данной группы следующие мутации в протеазе ВИЧбыли связаны со снижением ;in vitroчувствительности к лопинавиру:L10F/I/R/V, K20M/R, L24I, M46I/L, F53L, I54L/T/V, L63P, A71I/L/T/V,V82A/F/T, I84V и L90M. Медиана ЕC50 ;лопинавира противизолятов с мутациями 0-3, 4-5, 6-7 и 8-10 в вышеуказанныхаминокислотных позициях составляла соответственно 0,8, 2,7 и 13,5,что в 44 раза выше ЕC50 ;диких типов ВИЧ. Все 16 типоввируса, у которых отмечено повышение чувствительности в 20 раз,имели мутации в позициях 10, 54, 63 и 82 и/или 84. Кроме того, онисодержали медиану 3 мутации в аминокислотных позициях 20, 24, 46,53, 71 и 90. Дополнительно к вышеуказанным мутациям, мутации V32I иI47A были отмечены у характеризующихся рецидивами штаммов сосниженной чувствительностью к лопинавиру у пациентов, прошедшихлечение ингибиторами протеаз и получающих лечение препаратомКалетра®. У пациентов, принимавших препаратКалетра®, были выявлены мутации I47A и L76V урецидивирующих штаммов со сниженной чувствительностью к лопинавиру.Оценка важности отдельных мутаций или наборов мутаций можетменяться с получением дополнительных данных. Рекомендуется всегдаконсультироваться по поводу текущей системы оценки результатовисследований резистентности.
Антивирусная активность лопинавира у пациентов, безуспешнопрошедших лечение ингибиторами протеаз
Клиническая значимость снижения чувствительности к лопинавиру;in vitroисследовалась методом оценки вирусологического ответа налечение препаратом Калетра®, с учётом исходноговирусного генотипа и фенотипа, у 56 пациентов, не получившихположительного эффекта от лечения различными ингибиторами протеаз.Значение ЕC50 ;лопинавира на основании 56 исходныхштаммов вируса превысило значение ЕC50 ;диких типов ВИЧв диапазоне от 0.6 до 98-кратного. После 48 недель леченияпрепаратом Калетра®, эфавирензом и нуклеозиднымиингибиторами обратных транскриптаз уровень в плазме РНК ВИЧсоставил ≤ 400 копий/мл у 93% (25/27), 73% (11/15), и 25% (2/8)пациентов с менее чем 10-кратным, 10-40-кратным и более чем40-кратным снижением чувствительности к лопинавиру, соответственно,по сравнению с исходным уровнем. Также вирусологический ответнаблюдался у 91% (21/23), 71% (15/21) и 33% (2/6) пациентов с 0-5,6-7, и 8-10 мутациями в вышеуказанных мутациях в протеазе ВИЧ,связанной со снижением чувствительности к лопинавиру ;in vitro. Таккак эти пациенты ранее не принимали препарат Калетра®;или эфавиренз, частично эффект может быть приписан антивируснойактивности эфавиренза, особенно для пациентов с высокорезистентнымтипом вируса. Исследование не предполагает контрольной группыпациентов, не принимавших препарат Калетра®.
Перекрестная резистентность
Эффективность других ингибиторов протеаз против штаммов,выработавших нарастающую резистентность к лопинавиру после леченияпрепаратом Калетра® ;у принимавших ингибиторы протеазпациентов: наличие перекрестной резистентности к другим ингибиторампротез была проанализирована у 18 рецидивирующих штаммов,продемонстрировавших повышении
резистентности к лопинавиру в течение трех исследований II фазыи одного исследования II фазы по изучению препаратаКалетра® ;у пациентов, получавших ингибиторы протеаз.Медиана IC50 ;лопинавира для указанных 18 штаммов висходном состоянии и при феномене вирусологической отдачи оказаласьвыше в диапазоне от 6.9 до 63 раз соответственно, по сравнению сдикими типами вируса. Как правило, штаммы с вирусологическойотдачей как сохраняют (при перекрестной резистентности исходно),так и развивают существенную резистентность к индинавиру,саквинавиру, атазанавиру. Умеренное снижение активности ампренавирабыло замечено при медиане кратности IC50 ;от 3.7 до 8для исходных и рецидивирующих штаммов соответственно. Штаммысохранили чувствительность к типранавиру с медианой повышенияIC50 ;на исходном уровне и при феномене вирусологическойотдачи с кратностью 1.9 до 1.8 соответственно, по сравнению сдикими типами вируса. Для получения дополнительной информации потипранавиру, включая генотипические показатели ответа при лечениирезистентной к лопинавиру ВИЧ-1 инфекции следует обратиться кинструкции по применению типранавира.
Результаты клинических исследований
Дети
M98-940 являлось открытым исследованием жидкой лекарственнойформы препарата Калетра® ;у 100 пациентов педиатрическойпопуляции, не принимавших антиретровирусных препаратов (44%) иполучавших антиретровирусные препараты (56%). Все пациенты неполучали ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы. Пациентыбыли рандомизированы в группы 230 мг лопинавира/57.5 мг ритонавирана м2 ;или 300 мг лопинавира/75 мг ритонавира нам2. Ранее не получавшие лечения пациенты получали такженуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы. Пациенты, ранееполучавшие лечение, получали невирапин плюс до двух нуклеозидныхингибиторов обратной транскриптазы. По каждому пациенту через 3недели лечения была проведена оценка профилей безопасности,эффективности и фармакокинетики по двум режимам дозирования. Далеевсе пациенты продолжали прием дозы в 300/75 мг на м2.Средний возраст пациентов составлял 5 лет (диапазон от 6 месяцев до12 лет), 14 пациентам было менее 2 лет, 6 пациентам был один годили менее. Среднее значение базового уровня количестваCD4+ ;T-клеток составляло 838 клеток/мм3, исреднее значение базового уровня ВИЧ-1 РНК в плазме составляло 4.7log10 ;копий/мл.
Таблица
| Результаты в точке Неделя 48: ИсследованиеM98-940 | ||
| ; | Не получавшие антиретровирусной терапии (N=44) | Получавшие антиретровирусную терапию (N=56) |
| РНК ВИЧ < 400 копий/мл | 84% | 75% |
| Среднее значение повышения по сравнению с базовым уровнемзначения количества CD4+ ;T-клеток(клетки/мм3) | 404 | 284 |
KONCERT/PENTA 18 — это проспективное, многоцентровое,рандомизированное, открытое исследование по оценкефармакокинетического профиля, эффективности и безопасности приема 2раза в неделю по сравнению с 1 разом в неделю препараталопинавир/ритонавир 100 мг/25 мг таблетки с подбором дозы по весу,в качестве части комбинации антиретровирусной терапии (кАРТ) средидетей, инфицированных ВИЧ, с подавленным вирусом (n=173). Детиподходили для исследования, если их возраст составлял <18 лет,масса тела ≥15 кг, если они получали c кАРТ, которая включалалопинавир/ритонавир, если концентрация РНК ВИЧ-1 составляла <50копий/мл в течение как минимум 24 недель, и если они были способныглотать таблетки. В точке неделя 24, эффективность и безопасностьпри приеме 2 раза/сут (n=87) в педиатрической популяции, получавшейтаблетки лопинавир/ритонавир 100 мг/25 мг, соответствовалинаблюдениям по эффективности и безопасности в предшествующихисследованиях среди взрослых и детей с применением препаратовлопинавир/ритонавир 2 раза/сут. Доля пациентов, достигшихконцентрации РНК ВИЧ-1 <50 копий/мл в точке неделя 24 средипациентов педиатрической популяции, получающих таблеткилопинавир/ритонавир 1 раз/сут (88,2%), была меньше, чем упациентов, получающих дозу 2 раза/сут (96.6%, p = 0.040),преимущественно в связи с более низким уровнем следования терапии вгруппе приема 1 раз/сут. Данные по эффективности в пользу режима 2раза/сут поддерживаются различиями по фармакокинетическимпараметрам, существенно свидетельствующим в пользу режима 2раза/сут
Фармакокинетика
Фармакокинетику лопинавира в комбинации с ритонавиром изучали уздоровых добровольцев и ВИЧ-инфицированных пациентов; существенныхразличий между двумя группами не выявили. Лопинавир практическиполностью метаболизируется под действием изоферментов CYP3A.Ритонавир ингибирует метаболизм лопинавира и вызывает увеличениеего концентрации в плазме крови. При применениилопинавира/ритонавира в дозе 400/100 мг 2 раза/сут средниеCssлопинавира в плазме у ВИЧ-инфицированных пациентов в15-20 раз превышали таковые ритонавира, а концентрация ритонавира вплазме составляла менее 7% от концентрации при приеме ритонавира вдозе 600 мг 2 раза/сут. EC50 ;лопинавира in vitroпримерно в 10 раз ниже таковой ритонавира. Таким образом,противовирусная активность комбинации лопинавира и ритонавираопределяется лопинавиром.
Всасывание
В фармакокинетическом исследовании с участием ВИЧ-положительныхпациентов (n=19), при приеме 400/100 мг лопинавира/ритонавира 2раза/сут во время еды в течение 3 недель, средняя Cmax;составила 9.8±3.7 мкг/мл и достигалась примерно через 4 ч послеприема препарата.
Средняя равновесная концентрация (Css) перед утреннейдозой составляла 7.1±2.9 мкг/мл и минимальная концентрация(Cmin) в пределах интервала дозирования составляла5.5±2.7 мкг/мл.
AUC лопинавира в течение 12 ч после приема препарата составлялав среднем 92.6±36.7 мкг×ч/мл. Абсолютная биодоступность лопинавирав комбинации с ритонавиром в организме человека установлена небыла.
Влияние пищи на всасывание при приеме внутрь. ;Прием однократнойдозы 400/100 мг препарата Калетра® ;в лекарственнойформе таблетки после приема пищи (высокой жирности, 872 ккал, 56%жира) не приводил к существенным изменениям Cmax ;иAUCinf ;по сравнению с приемом натощак. Поэтому препаратКалетра® ;в лекарственной форме таблетки можно приниматькак с пищей, так и без нее.
Распределение
В равновесном состоянии приблизительно 98-99% лопинавиранаходятся в связи с белками плазмы. Лопинавир связывается сальфа1-кислым гликопротеином (АКГ) и альбумином, однако,у лопинавира более высокое сродство к АКГ. В равновесном состояниисвязывание лопинавира с белками плазмы остается постоянным приконцентрациях, которые устанавливаются в крови после приемапрепарата в дозе 400/100 мг 2 раза/сут и является сопоставимым уздоровых добровольцев и ВИЧ-положительных больных.
Метаболизм
В исследованиях in vitro показано, что лопинавир преимущественноподвергается окислительному метаболизму с участием цитохромнойсистемы Р450 гепатоцитов в основном под воздействием изоферментаCYP3A. Ритонавир — мощный ингибитор изофермента CYP3A, которыйингибирует метаболизм лопинавира, что обеспечивает увеличениеконцентрации лопинавира в плазме крови. После однократного приема400/100 мг лопинавира/ритонавира (с меченым;14С-лопинавиром), 89% радиоактивности обеспеченоисходным лекарственным препаратом. В организме человека быловыявлено, по крайней мере, 13 окислительных метаболитов лопинавира.Ритонавир способен индуцировать изоферменты цитохрома Р450, чтоприводит к индукции его собственного метаболизма. В ходедлительного применения концентрации лопиновира перед приемомследующей дозы снижались со временем и стабилизировалосьприблизительно через 10-16 дней.
Выведение
После приема 400/100 мг ;14С-лопинавира/ритонавирачерез 8 дней около 10.4±2.3% и 82.6±2.5% от принятой дозы;14С-лопинавира обнаруживается в моче и кале,соответственно. Причем неизмененный лопинавир составляетсоответственно 2.2% и 19.8%. После длительного применения менее 3%дозы лопинавира экскретируется в неизмененном виде почками. Клиренслопинавира при приеме внутрь составляет 5.98±5.75 л/ч.
Применение 1 раз/сут
Фармакокинетика лопинавира/ритонавира при приеме 1 раз/сутизучалась у ВИЧ-инфицированных пациентов, не получавших ранееантиретровирусную терапию. Лопинавир/ритонавир 800/200 мг применялив комбинации с эмтрицитабином в дозе 200 мг и тенофовиром в дозе300 мг 1 раз/сут ежедневно. При длительном применении 800/200 мглопинавира/ритонавира 1 раз/сут во время еды в течение 4 недельCmax ;лопинавира достигалась примерно через 6 ч послеприема и составляла в среднем 11.8±3.7 мкг/мл. Средняя Css;перед приемом утренней дозы составляла в среднем 3.2±2.1мкг/мл, а Cmin ;в пределах интервала дозирования -1.7±1.6 мкг/мл. AUC лопинавира при 24-часовом интервале приемасоставляла в среднем 154.1±61.4 мкг×ч/мл.
Особые группы пациентов
Пол, раса, возраст. ;Фармакокинетика лопинавира не была изученау пожилых пациентов. Никаких зависящих от пола фармакокинетическихразличий у взрослых пациентов не наблюдалось. Никаких клиническизначимых фармакокинетических различий, зависящих от расы неустановлен.
Дети. ;Фармакокинетика лопинавира/ритонавира для приема внутрь вдозе 300/75 мг/м2 ;2 раза/сут и 230/57.5мг/м2 ;2 раза/сут была изучена в общей сложности у 53детей в возрасте до 12 лет. Схема дозирования по 230/57.5мг/м2 ;2 раза/сут без невирапина и 300/75мг/м2 ;2 раза/сут с невирапином обеспечила концентрациилопинавира в плазме, подобные полученным у взрослых пациентов,принимавших по 400/100 мг 2 раза/сут (без невирапина).Фармакокинетику лопинавира/ритонавира при приеме 1 раз/сут у детейне изучали.
В равновесном состоянии AUC, Cmax ;и Сmin;лопинавира составили соответственно 72.6±31.1 мкг×ч/мл, 8.2±2.9 и3.4±2.1 мкг/мл после применения лопинавира/ритонавира в дозе230/57.5 мг/м2 ;2 раза/сут без невирапина (n=12), апосле применения препарата в дозе 300/75 мг/м2 ;2раза/сут с невирапином (n=12) — 85.8±36.9 мкг×ч/мл, 10±3.3 и3.6±3.5 мкг/мл соответственно. Схема приема невирапина составляла 7мг/кг 2 раза/сут (у пациентов от 6 месяцев до 8 лет) или 4 мг/кг 2раза/сут (у пациентов старше 8 лет).
Почечная недостаточность. ;Фармакокинетика лопинавира упациентов с почечной недостаточностью не изучалась. Но в связи стем, что почечный клиренс лопинавира незначителен, не следуетожидать уменьшения общего клиренса препарата при почечнойнедостаточности.
Печеночная недостаточность. ;Лопинавир метаболизируется ивыводится в основном печенью. Комбинированное дозированиелопинавира/ритонавира по 400/100 мг 2 раза/сут у пациентов,одновременно инфицированных ВИЧ и вирусом гепатита С, с нарушениемфункции печени средней и легкой степени тяжести приводило к 30%-омуувеличению AUCлопинавира и 20%-ому увеличению Cmax ;посравнению с ВИЧ-инфицированными пациентами с нормальной функциейпечени. Связывание лопинавира с белками плазмы было ниже при легкойи средней степени печеночной недостаточности по сравнению сконтрольными группами (99.09% по сравнению с 99.31%соответственно). Лопинавир/ритонавир не был изучен у пациентов спеченочной недостаточностью тяжелой степени (см. раздел»Противопоказания»).
Беременность и послеродовой период
Фармакокинетические данные показывают, что наблюдается небольшоеуменьшение AUC и Сmax ;лопинавира у беременных женщин вIII триместре беременности по сравнению со II триместромбеременности.
Фармакокинетические данные, полученные у ВИЧ-1-инфицированныхбеременных женщин, получающих лопинавир/ритонавир таблетки,покрытые пленочной оболочкой 400/100 мг 2 раза в сутки,представлены в следующей таблице ниже:
| Средние (вариационный коэффициент, %)фармакокинетические параметры лопинавира в равновесном состоянии уВИЧ-1-инфицированных беременных женщин | |||
| Фармакокинетический параметр | II триместр n=171 |
III триместр n=23 |
Послеродовой период n=172 |
| AUC0-12 ;(мкг×ч/мл) | 68.7 (20.6) | 61.3 (22.7) | 94.3 (30.3) |
| Сmax | 7.9 (21.1) | 7.5 (18.7) | 9.8 (24.3) |
| Cpredose(мкг/мл) | 4.7 (25.2) | 4.3 (39.0) | 6.5 (40.4) |
| Cpredose ;— концентрация препарата вкрови до приема очередной дозы. 1 — n=18 для Сmax. 2 — n=16 для Cpredose. |
|||
Клиническая фармакология
Противовирусный препарат, активный в отношении ВИЧ.
Показания к применению
Лечение ВИЧ-инфекции у взрослых и детей от 3 лет в составекомбинированной терапии.
Противопоказания к применению
- Повышенная чувствительность к лопинавиру, ритонавиру или квспомогательным компонентам препарата;
- тяжелая печеночная недостаточность;
- одновременное применение препаратов, клиренс которыхзначительно зависит от метаболизма посредством изофермента CYP3A. Ктаким препаратам относятся астемизол, блонансерин, терфенадин,мидазолам (при пероральном применении), триазолам, цизаприд,пимозид, салметерол, силденафил (только в случае лечения легочнойгипертензии, см. «Лекарственное взаимодействие»), тадалафил (тольков случае лечения легочной гипертензии, см. «Лекарственноевзаимодействие»), варденафил, аванафил, вориконазол, алкалоидыспорыньи (например, эрготамин и дигидроэрготамин, эргометрин иметилэргометрин), ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы (ловастатин,симвастатин, аторвастатин), фосампренавир, алфузозин, фузидоваякислота (при лечении кожных инфекций), амиодарон, кветиапин;
- одновременное применение с препаратами зверобоя, боцепревиром,симепревиром;
- одновременное применение с кетоконазолом и итраконазолом ввысоких дозах (более 200 мг/сут);
- одновременное применение стандартной дозы препарата Калетра® ;срифампицином;
- одновременное применение препарата Калетра® ;и типранавира снизкой дозой ритонавира (см. раздел «Лекарственноевзаимодействие»);
- детский возраст до 3 лет (детям в возрасте от 6 месяцев до 3лет назначают препарат в лекарственной форме раствор для приемавнутрь);
- применение препарата Калетра® ;1 раз/сут в комбинации скарбамазепином, фенобарбиталом или фенитоином;
- применение препарата Калетра® ;1 раз/сут в комбинации спрепаратами эфавиренз, невирапин, ампренавир или нелфинавир;
- применение препарата Калетра® ;1 раз/сут у детей и подростковдо 18 лет;
- применение лопинавира/ритонавира 1 раз/сут у беременныхженщин.
С осторожностью:
- вирусный гепатит В и С;
- цирроз печени;
- печеночная недостаточность легкой и средней степенитяжести;
- повышение активности печеночных ферментов;
- панкреатит;
- гемофилия А и В;
- дислипидемия (гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия);
- пациенты пожилого возраста старше 65 лет;
- пациенты с органическими заболеваниями сердца, пациенты срасстройствами проводящей системы сердца в анамнезе или пациенты,принимающие препараты, удлиняющие интервал PR (такие как верапамилили атазанавир), или препараты, удлиняющие интервал QT (фенирамин,хинидин, эритромицин, кларитромицин);
- одновременное применение с препаратами для лечения эректильнойдисфункции, а именно с силденафилом (см. «Лекарственноевзаимодействие»), тадалафилом;
- одновременное применение с фентанилом, розувастатином,бупропионом, вдыхаемыми или вводимыми через нос глюкокортикоидами,например, флутиказоном, будесонидом (см. «Лекарственноевзаимодействие»);
- одновременное применение с антиаритмическими препаратами,такими как бепридил, лидокаиноми и хинидин;
- одновременное применение с дигоксином;
- одновременное применение с ламотриджином, вальпроевойкислотой;
- одновременное применение с бедаквилином;
- одновременное применение с тразодоном.
Беременность и лактация
Беременность
Влияние лопинавира/ритонавира было оценено у 3366 женщин прибеременности. Доступные данные показывают, что лопинавир/ритонавирне увеличивает риск общих серьезных врожденных пороков развития посравнению с исходной частотой возникновения врожденных пороковразвития. При необходимости лопинавир/ритонавир можно использоватьво время беременности.
Период грудного вскармливания
Исследования на крысах выявили, что лопинавир выделяется смолоком матери. Не известно, выделяется ли данный лекарственныйпрепарат в молоко человека. Женщинам следует прекратить грудноевскармливание.
Применение у детей
Противопоказано применение препарата в детском возрасте до 3 лет(детям в возрасте от 6 мес до 3 лет назначают препарат влекарственной форме раствор для приема внутрь).
Применение препарата Калетра® ;1 раз/сут у детей и подростков ввозрасте до 18 лет противопоказано.
Побочные действия
Взрослые
Наиболее частыми побочными эффектами, связанными с применениемлопинавира/ритонавира, являлись диарея, тошнота, рвота,гипертриглицеридемия и гиперхолестеринемия. Диарея, тошнота и рвотамогут возникать уже в начале терапии, в то время какгипертриглицеридемия и гиперхолестеринемия могут развитьсяпозднее.
Умеренно выраженные и серьезные побочные эффекты приведены нижес указанием частоты: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, но<1/10), нечасто (≥1/1000, но <1/100).
Со стороны иммунной системы: ;часто — реакциигиперчувствительности, в т.ч. крапивница и ангионевротический отек;нечасто — синдром восстановления иммунитета.
Со стороны пищеварительной системы: ;очень часто — диарея,тошнота; часто — рвота, боль в животе (в верхних и нижних отделах),гастроэнтерит, колит, диспепсия, панкреатит, гастроэзофагеальныйрефлюкс, геморрой, метеоризм, вздутие живота, гепатит,гепатомегалия, холангит, стеатоз печени; нечасто — запор, стоматит,язвы слизистой оболочки полости рта, дуоденит, гастрит,желудочно-кишечное кровотечение (в т.ч. ректальное кровотечение),сухость во рту, язвы желудка и кишечника, недержание кала.
Со стороны нервной системы: ;часто — головная боль, мигрень,бессонница, невропатия периферическая невропатия, головокружение,тревожность; нечасто — агевзия, судороги, тремор,цереброваскулярные нарушения, нарушения сна, снижение либидо.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: ;часто — артериальнаягипертензия; нечасто — атеросклероз, инфаркт миокарда, AV-блокада,недостаточность трехстворчатого клапана, тромбоз глубоких вен;частота неизвестна — увеличение интервала PR.
Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: ;часто — сыпь (вт.ч. макуло-папулезная), дерматит, экзема, себорея, усиленноепотоотделение в ночное время, зуд; нечасто — алопеция, капиллярит,васкулит; частота неизвестна — липодистрофия и перераспределениеподкожно-жировой клетчатки.
Со стороны опорно-двигательного аппарата: ;часто -скелетно-мышечная боль (в т.ч. артралгия и боль в спине), миалгия,мышечная слабость, спазмы мышц; нечасто — рабдомиолиз,остеонекроз.
Метаболические нарушения и нарушения со стороны эндокриннойсистемы: ;часто — гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия,снижение массы тела, снижение аппетита, сахарный диабет; нечасто -увеличение массы тела, лактацидоз, повышение аппетита, мужскойгипогонадизм; частота неизвестна — инсулинорезистентность.
Со стороны почек и мочевыводящих путей: ;часто — почечнаянедостаточность; нечасто — гематурия, нефрит.
Со стороны репродуктивной системы: ;часто — эректильнаядисфункция, аменорея, меноррагия.
Со стороны системы кроветворения: ;часто — анемия, лейкопения,нейтропения, лимфаденопатия.
Со стороны органов чувств: ;нечасто — вестибулярноеголовокружение, шум в ушах, нарушения зрения.
Инфекции: ;очень часто — инфекции верхних дыхательных путей;часто — инфекции нижних дыхательных путей, инфекции кожи иподкожной жировой клетчатки, в т.ч. целлюлит, фолликулит,фурункулез.
Общие реакции: ;часто — слабость, астения.
Изменение лабораторных показателей: ;увеличение концентрацииглюкозы, мочевой кислоты, общего холестерина, общего билирубина,триглицеридов, повышение активности АСТ, АЛТ, ГГТ, липазы, амилазы,КФК, снижение концентрации неорганического фосфора, гемоглобина,снижение КК.
Дети
Профиль побочных эффектов у детей в возрасте от 6 мес до 12 летбыл сходен с таковым у взрослых. Чаще всего наблюдались сыпь,дисгевзия, рвота, диарея.
Со стороны лабораторных показателей у ;детей зарегистрированыследующие изменения: увеличение содержания общего билирубина,общего холестерина, повышение активности амилазы, повышениеактивности АСТ, АЛТ, нейтропения, тромбоцитопения, повышение илипонижение содержания натрия.
При применении лопинавира/ритонавира были также зарегистрированыотдельные случаи гепатита, токсического эпидермального некролиза,синдрома Стивенса-Джонсона, многоформной экссудативной эритемы ибрадиаритмии.
Описание отдельных побочных эффектов
Синдром Кушинга был отмечен у пациентов, получающих ритонавир ипринимающих интраназально или ингаляционно флутиказона пропионат.Данный эффект потенциально может иметь место и в случае применениядругих кортикостероидов, метаболизирующихся посредством цитохромаP450, например, будесонидом.
Повышение активности КФК, миалгия, миозит, а также в редкихслучаях рабдомиолиз были зафиксированы при лечении ингибиторамипротеаз, особенно в сочетании с нуклеозидными ингибиторами обратнойтранскриптазы.
У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунным дефицитом вовремя начала комбинированной антиретровирусной терапии (кАРТ) могутвозникнуть бессимптомные или остаточные оппортунистическиеинфекции. Также сообщалось об аутоиммунных нарушениях (таких какдиффузный токсический зоб), время начала которых, однако, болеевариабельно — заболевание может начаться через продолжительный срокпосле начала лечения.
Были отмечены случаи остеонекроза, в особенности у пациентов сфакторами риска в анамнезе, прогрессирующей ВИЧ-инфекцией или послепродолжительного применения антиретровирусной терапии. Частота ихвозникновения неизвестна. Информацию о перераспределенииподкожно-жировой клетчатки см. в разделе «Особые указания».
Метаболические показатели
Масса тела, а также концентрации липидов и глюкозы в плазмекрови могут повыситься во время антиретровирусной терапии.
Способ применения и дозы
Внутрь, независимо от приема пищи. Таблетки Калетра®;следует проглатывать целиком, не разжевывая, не разламывая илиизмельчая.
Взрослые
Рекомендуемая доза препарата Калетра®;составляет:
-по 4 таблетки Калетра® ;100/25 мг (400/100 мг) 2раза/сут независимо от приема пищи;
-по 8 таблеток Калетра® ;100/25 мг (400/100 мг) 1раз/сут независимо от приема пищи для пациентов, у которых выявленоменее 3 мутаций, связанных с развитием резистентности к лопинавиру.Недостаточно данных для применения лопинавира/ритонавира 1 раз/суту взрослых пациентов с 3 и более мутациями, связанными с развитиемрезистентности к лопинавиру.
Сопутствующая терапия
Применение препарата Калетра® ;в сочетании сомепразолом и ранитидином не требует коррекции дозы.
У пациентов с подозреваемой пониженной чувствительностью клопинавиру (показанной клинически или лабораторно), получавшихранее антиретровирусную терапию, в сочетании с эфавирензом,невирапином, ампренавиром или нелфинавиром необходимо увеличитьдозу препарата Калетра® ;до 500/125 мг (5 таб. по 100/25мг) 2 раза/сут. При одновременном применении с данными препаратамипрепарат Калетра® ;не следует назначать 1 раз/сут.
Дети
Применение препарата Калетра® ;1 раз/сут пациентамдетского возраста противопоказано.
Доза препарата Калетра® ;для взрослых (400/100 мг 2раза/сут) без одновременно
Отзывы
Отзывов пока нет.