Описание
Инструкция по применению Розулип плюс 20мг+10мг 30 шт. капсулы
Состав, форма выпуска и упаковка
Капсулы с таблетками — 1 капс.:
Таблетка, содержащая розувастатин — 1 таб.:
- Действующее вещество: Розувастатин цинка (что соответствуетрозувастатину) 5,34 мг (5,00 мг), 10,68 мг (10,00 мг), 21,36 мг(20,00 мг);
- Вспомогательные вещества: Целлюлоза кремниеваямикрокристаллическая* 68,71 мг, 63,33 мг, 126,67 мг; кремниядиоксид коллоидный безводный 0,06 мг, 0,11 мг, 0,22 мг; магниястеарат 0,89 мг, 0,88 мг, 1,75 мг;
- Состав целлюлозы кремниевой микрокристаллической: целлюлозамикрокристаллическая 98,0%, кремния диоксид коллоидный безводный2,0%.
Таблетка, содержащая 10 мг эзетимиба — 1 таб.:
- Действующее вещество: Эзетимиб 10,00 мг;
- Вспомогательные вещества: повидон К-25 5,00 мг, натриякроскармеллоза 19,00 мг, целлюлоза микрокристаллическая 30,30 мг,маннитол 30,30 мг, натрия лаурилсульфат 4,40 мг, гипролоза 10,00мг, магния стеарат 1,00 мг.
Твердая желатиновая капсула 10 мг+10 мг, 20 мг+10 мг — 1капс.:
- Основание капсулы/крышка капсулы: Краситель железа оксидкрасный (Е172) -/ -, -/0,16%; краситель железа оксид желтый (Е172)0,18%/0,18%, 0,18%/0,30%; титана диоксид (Е171) 1,00%/1,00%,1,00%/1,30%; желатин до 100%/до 100%, до 100%/до 100%,соответственно.
Твердая желатиновая капсула 5 мг+10 мг — 1 капс.:
- Краситель железа оксид желтый (Е172) -/0,18%; титана диоксид(Е171) 2,00%/1,00%; желатин до 100%/до 100%.
Капсулы, 5 мг+10 мг, 10 мг+10 мг и 20 мг+10 мг.
По 10 капсул в блистере из комбинированной пленки «cold»(ОПА/ал.фольга/ПВХ)/ал. фольга.
3, 6 или 9 блистеров в картонной пачке вместе с инструкцией помедицинскому применению.
Описание лекарственной формы
Капсулы 5 мг+10 мг: Твердые желатиновые капсулы CONI-SNAP 0, безмаркировки, самозакрывающиеся, с основанием белого цвета и крышкойжелтого цвета. Каждая капсула содержит две таблетки.
Одна таблетка, содержащая 5 мг розувастатина: Белые или почтибелые продолговатые таблетки с гравировкой стилизованной буквы Е иномера 595 на одной стороне таблетки, без или почти без запаха.
Одна таблетка, содержащая 10 мг эзетимиба: Белые или почти белыекруглые плоские таблетки с фаской, с гравировкой стилизованнойбуквы Е на одной стороне таблетки, и номера 612 на другой сторонетаблетки, без или почти без запаха.
Капсулы 10 мг+10 мг: Твердые желатиновые капсулы CONI-SNAP 0,без маркировки, самозакрывающиеся, с основанием желтого цвета икрышкой желтого цвета. Каждая капсула содержит две таблетки.
Одна таблетка, содержащая 10 мг розувастатина: Белые или почтибелые продолговатые таблетки с гравировкой стилизованной буквы Е иномера 596 на одной стороне таблетки, без или почти без запаха.
Одна таблетка, содержащая 10 мг эзетимиба: Белые или почти белыекруглые плоские таблетки с фаской, с гравировкой стилизованнойбуквы Е на одной стороне таблетки, и номера 612 на другой сторонетаблетки, без или почти без запаха.
Капсулы 20 мг+10 мг: Твердые желатиновые капсулы CONI-SNAP 0,без маркировки, самозакрывающиеся, с основанием желтого цвета икрышкой светло-коричневого с розоватым оттенком цвета. Каждаякапсула содержит две таблетки.
Одна таблетка, содержащая 20 мг розувастатина: Белые или почтибелые продолговатые таблетки с гравировкой стилизованной буквы Е иномера 597 на одной стороне таблетки, без или почти без запаха.
Одна таблетка, содержащая 10 мг эзетимиба: Белые или почти белыекруглые плоские таблетки с фаской, с гравировкой стилизованнойбуквы Е на одной стороне таблетки, и номера 612 на другой сторонетаблетки, без или почти без запаха.
Фармакотерапевтическая группа
Гиполипидемическое средство — ГМГ-КоА-редуктазы ингибитор.
Фармакокинетика
Абсорбция и распределение
Розувастатин
Максимальная концентрация розувастатина в плазме крови (Сmах)достигается приблизительно через 5 часов после приема внутрь.Абсолютная биодоступность составляет примерно 20%.
Розувастатин метаболизируется преимущественно печенью, котораяявляется основным местом синтеза ХС и метаболизма ХС-ЛПНП. Объемраспределения (Vd) розувастатина составляет примерно 134 л.Приблизительно 90% розувастатина связывается с белками плазмыкрови, в основном с альбумином.
Эзетимиб
После приема внутрь эзетимиб быстро всасывается и интенсивнометаболизируется в тонком кишечнике и печени путем конъюгации вфармакологически активный фенольный глюкоронид(эзетимиб-глюкуронид). Сmах эзетимиб-глюкуронида наблюдается через1-2 часа, эзетимиба — через 4-12 часов. Абсолютная биодоступностьэзетимиба не может быть определена, поскольку данное веществопрактически нерастворимо ни в одном из водных растворителей,используемых для приготовления растворов для инъекций.
Прием пищи (с низким или высоким содержанием жира) не влиял набиодоступность эзетимиба при приеме внутрь в виде таблеток по 10мг. Эзетимиб можно применять независимо от времени приема пищи.
Эзетемиб и эзетимиб-глюкуронид связываются с белками плазмыкрови на 99,7% и 88- 92% соответственно.
Одновременное применение розувастатина в дозе 10 мг и эзетимибав дозе 10 мг сопровождалось увеличением площади под кривой»концентрация-время» (AUC) розувастатина у пациентов сгиперхолестеринемией (см. таблицу 3).
Метаболизм
Розувастатин
Подвергается ограниченному метаболизму (около 10%). Розувастатинявляется непрофильным субстратом для метаболизма изоферментамисистемы цитохрома Р450. Основным изоферментом, участвующим вметаболизме розувастатина, является изофермент CYP2C9. ИзоферментыCYP2C19, CYP3A4 и CYP2D6 вовлечены в метаболизм в меньшейстепени.
Основными выявленными метаболитами розувастатина являютсяN-десметил и лактоновые метаболиты. N-десметил примерно на 50%менее активен, чем розувастатин, лактоновые метаболитыфармакологически не активны. Более 90% фармакологической активностипо ингибированию циркулирующей ГМГ-КоА редуктазы обеспечиваетсярозувастатином, остальное — его метаболитами.
Эзетимиб
Метаболизм эзетимиба происходит главным образом в тонкомкишечнике и печени путем конъюгации с глюкуронидом (реакция IIфазы) с последующим выведением с желчью. Эзетимиб минимальноподвергается окислительному метаболизму (реакция I фазы). Эзетимиби эзетимиб-глюкуронид (основные производные эзетимиба, определяемыев плазме крови) составляют 10-20% и 80-90% соответственно от общееконцентрации эзетимиба в плазме крови. Эзетимиб иэзетимиб-глюкуронид медленно выводятся из плазмы крови в процессекишечно-печеночной рециркуляции.
Период полувыведения (Т1/2) для эзетимиба и эзетимиб-глюкуронидасоставляет примерно 22 часа.
Выведение
Розувастатин
Около 90% дозы розувастатина выводится в неизмененном виде черезкишечник (включая абсорбированный и неабсорбированныйрозувастатин). Оставшаяся часть выводится почками. Плазменный Т1/2составляет примерно 19 часов. Т1/2 не изменяется при увеличениидозы препарата. Средний геометрический плазменный клиренссоставляет приблизительно 50 л/час (коэффициент вариации 21,7%).Как и в случае других ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы, в процесс»печеночного» захвата розувастатина вовлечен мембранный переносчикХС, выполняющий важную роль в печеночной элиминациирозувастатина.
Линейность
Системная экспозиция розувастатина увеличивается пропорциональнодозе. Фармакокинетические параметры не изменяются при ежедневномприеме.
Эзетимиб
После приема внутрь 20 мг эзетимиба, меченного 14С, в плазмекрови было обнаружено 93% суммарного эзетимиба (эзетимиб +эзетимиб-глюкуронид) от общего уровня радиоактивных продуктов. Втечение 10 дней примерно 78% принятых радиоактивных продуктов быловыведено через кишечник с желчью, 11% — через почки. Через 48 часоврадиоактивных продуктов в плазме крови обнаружено не было.
Фармакокинетика у особых групп пациентов
Возраст и пол
Препарат Розулип® Плюс противопоказан детям и подросткам до 18лет.
Пол и возраст не оказывают клинически значимого влияния нафармакокинетику розувастатина.
Фармакокинетические показатели эзетимиба были одинаковы у детейстарше 6 лет и взрослых.
Фармакокинетические данные для детей младше 6 летотсутствуют.
У пожилых пациентов (старше 65 лет) концентрация суммарногоэзетимиба в плазме крови примерно в 2 раза выше, чем у молодых (от18 до 45 лет). Степень снижения концентрации ХС-ЛПНП и профильбезопасности были сопоставимы у пожилых и более молодых пациентов,получавших эзетимиб. Для пожилых пациентов подбор дозы препарата нетребуется.
Концентрация суммарного эзетимиба в плазме крови немного выше уженщин (менее 20%), чем у мужчин. Степень снижения концентрацииХС-ЛПНП и профиль безопасности одинаковы у мужчин и женщин,принимающих эзетимиб. Поэтому для пациентов мужского или женскогопола подбор дозы препарата не требуется.
Этнические группы
Фармакокинетические исследования показали приблизительнодвукратное увеличение медианы площади под кривой»концентрация-время» (AUC) и Сmах розувастатина у пациентовазиатской национальности (японцев, китайцев, филиппинцев,вьетнамцев и корейцев) по сравнению с европейцами; у индийскихпациентов показано увеличение медианы AUC и Сmах в 1,3 раза.Фармакокинетический анализ не выявил клинически значимых различий вфармакокинетике среди европейцев и представителей негроиднойрасы.
Почечная недостаточность
У пациентов с легкой и умеренно выраженной почечнойнедостаточностью величина плазменной концентрации розувастатина илиN-десметила существенно не меняется.
У пациентов с выраженной почечной недостаточностью (клиренскреатинина (КК)
После однократного приема эзетимиба в дозе 10 мг у пациентов стяжелыми нарушениями функции почек (n=8; КК не более 30 мл/мин/1,73м2), значение AUC суммарного эзетимиба увеличилось примерно в 1,5раза по сравнению со здоровыми добровольцам и (n=9). Данныйрезультат не является клинически значимым. Для пациентов снарушением функции почек подбор дозы препарата не требуется.
У пациента после трансплантации почки, получавшего комплекснуютерапию, включая циклоспорин, значение AUC суммарного эзетимибаувеличилось в 12 раз.
Печеночная недостаточность
У пациентов с различными стадиями печеночной недостаточности (сбаллом 7 и ниже по шкале Чайлд-Пью) не выявлено увеличение Т1/2розувастатина. У двух пациентов с баллами 8 и 9 по шкале Чайлд-Пьюотмечено увеличение Т1/2, по крайней мере, в 2 раза. Опытприменения розувастатина у пациентов с баллом выше 9 по шкалеЧайлд-Пью отсутствует.
После однократного приема эзетимиба в дозе 10 мг среднеезначение AUC суммарного эзетимиба было в 1,7 раза больше упациентов с легкой степенью печеночной недостаточности (5-6 балловпо шкале Чайлд-Пью), чем у здоровых добровольцев. В 14-дневномисследовании применения эзетимиба в дозе 10 мг в сутки с участиемпациентов с умеренной степенью печеночной недостаточности (7-9баллов по шкале Чайлд-Пью) среднее значение AUC суммарногоэзетимиба увеличивалось в 4 раза на 1-й и 14-й день по сравнению создоровыми добровольцами.
Для пациентов с легкой степенью печеночной недостаточностикоррекции дозы препарата не требуется. Поскольку последствияувеличения значения AUC суммарного эзетимиба неизвестны, эзетимибне рекомендован пациентам с умеренной и тяжелой степенью (более 9баллов по шкале Чайлд-Пью) печеночной недостаточности.
Генетический полиморфизм
Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, в том числе розувастатин,связываются с транспортными белками ОАТР1В1 (полипетид транспортаорганических анионов, участвующий в захвате статинов гепатоцитами)и BCRP (эффлюксный транспортер). У носителей генотипов SLCО1B1(ОАТР1В1) с.521CC и ABCG2 (BCRP) с.421АА отмечалось увеличениеэкспозиции (AUC) к розувастатину в 1,6 и 2,4 раза, соответственно,по сравнению с носителями генотипов SLCО1B1 с.521TT и ABCG2с.421СС.
Фармакодинамика
Механизм действия
Розувастатин
Розувастатин является селективным, конкурентным ингибитором3-гидрокси-3-метилглутарил коэнзим А (ГМГ-КоА) редуктазы, фермента,превращающего ГМГ-КоА в мевалонат, предшественник холестерина (ХС).Основной мишенью действия розувастатина является печень, гдеосуществляется синтез ХС и катаболизм липопротеинов низкойплотности (ЛПНП).
Розувастатин увеличивает число «печеночных» рецепторов ЛПНП наповерхности клеток, повышая захват и катаболизм ЛПНП, что в своюочередь приводит к ингибированию синтеза липопротеинов очень низкойплотности (ЛПОНП), уменьшая тем самым общее количество ЛПНП иЛПОНП.
Эзетимиб
Эзетимиб является представителем нового классагиполипидемических средств, которые селективно ингибируют абсорбциюХС и некоторых растительных стеролов в кишечнике.
Фармакодинамика
Розувастатин
Розувастатин снижает повышенные концентрации ХС-ЛПНП, общего ХСи триглицеридов (ТГ), повышает концентрацию ХС-липопротеиноввысокой плотности (ХС-ЛПВП), а также снижает концентрацииаполипопротеина В (Апо В), ХС липопротеинов невысокой плотности(ХС-неЛПВП), ХС-ЛПОНП, ТГ-ЛПОНП и увеличивает концентрациюаполипопротеина A-I (Апо A-I) (см. таблицы 1 и 2), снижаетсоотношение ХС-ЛПНП/ХС- ЛПВП, общий ХС/ХС-ЛПВП и ХС-неЛПВП/ХС-ЛПВПи соотношение Апо В/Апо A-I.
Терапевтический эффект развивается в течение одной недели посленачала лечения. За 2 недели терапии эффективность достигает уровня,который составляет 90% от максимально возможного. Максимальныйтерапевтический эффект обычно достигается к 4-ой неделе терапии иподдерживается при регулярном приеме препарата.
Таблица 1. Дозозависимый эффект у пациентов с первичнойгиперхолестеринемией (тип IIа и IIb по классификации Фредриксона)(среднее скорректированное процентное изменение по сравнению сисходным значением).
| Доза | Количество пациентов | ХС-ЛПНП | Общий ХС | ХС-ЛПВП | ТГ | ХС-неЛПВП | Апо В | Апо A-I |
| Плацебо | 13 | -7 | -5 | 3 | -3 | -7 | -3 | 0 |
| 10 мг | 17 | -52 | -36 | 14 | -10 | -48 | -42 | 4 |
| 20 мг | 17 | -55 | -40 | 8 | -23 | -51 | -46 | 5 |
Таблица 2. Дозозависимый эффект у пациентов сгипертриглицеридемией (тип IIb и IV по классификации Фредриксона)(среднее процентное изменение по сравнению с исходнымзначением)
| Доза | Количество пациентов | ТГ | ХС-ЛПНП | Общий ХС | ХС-ЛПВП | ХС-неЛПВП | ХС-ЛПОНП | ТГ-ЛПОНП |
| Плацебо | 26 | 1 | 5 | 1 | -3 | 2 | 2 | 6 |
| 10 мг | 23 | -37 | -45 | -40 | 8 | -49 | -48 | -39 |
| 20 мг | 27 | -37 | -31 | -34 | 22 | -43 | -49 | -40 |
Клиническая эффективность
Розувастатин эффективен у взрослых пациентов сгиперхолестеринемией с или без гипертриглицеридемии, внезависимости от расовой принадлежности, пола или возраста, в томчисле, у пациентов с сахарным диабетом и семейнойгиперхолестеринемией.
У 80% пациентов с гиперхолестеринемией IIа и IIb типа поклассификации Фредриксона (средняя исходная концентрация ХС-ЛПНПоколо 4,8 ммоль/л) на фоне приема препарата в дозе 10 мгконцентрация ХС-ЛПНП достигает значений менее 3 ммоль/л.
У пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией,принимающих розувастатин в дозе 20 мг и 40 мг, среднее снижениеконцентрации ХС-ЛПНП составляет 22%.
У пациентов с гипертриглицеридемией с начальной концентрацией ТГот 273 до 817 мг/дл, получавших розувастатин в дозе от 5 мг до 40мг один раз в сутки в течение 6-ти недель, значительно снижаласьконцентрация ТГ в плазме крови (см. таблицу 2). Аддитивный эффектотмечается в комбинации с фенофибратом в отношении концентрации ТГи с никотиновой кислотой в липидснижающих дозах в отношенииконцентрации ХС-ЛПВП.
Эзетимиб
Эзетимиб эффективен при приеме внутрь. Механизм действияэзетимиба отличается от механизма действия других классовгиполипидемических средств (например, ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы(статинов), секвестрантов желчных кислот, фибратов и растительныхстанолов). Молекулярной мишенью эзетимиба является транспортныйбелок Niemann-Pick Cl-Like 1 (NPC1L1), ответственный за всасываниев кишечнике ХС и фитостеролов.
Эзетимиб локализуется в щеточной каемке тонкого кишечника ипрепятствует всасыванию ХС, что приводит к снижению поступления ХСиз кишечника в печень, за счет чего снижаются запасы ХС в печени иусиливается выведение ХС из крови. Эзетимиб не усиливает экскрециюжелчных кислот (в отличие от секвестрантов желчных кислот) и неингибирует синтез ХС в печени (в отличие от статинов).
Статины снижают синтез ХС в печени. При одновременном применениипрепараты этих двух групп обеспечивают дополнительное снижениеконцентрации ХС.
Эзетимиб, применяемый одновременно со статинами, снижаетконцентрацию общего ХС, ХС-ЛПНП, Апо В, ХС-неЛПВП и ТГ, а такжеповышает концентрацию ХС-ЛПВП в плазме крови у пациентов сгиперхолестеринемией в большей степени, чем эзетимиб или статен,применяемыми в монотерапии.
Одновременное применение эзетимиба с фенофибратом снижаетконцентрации общего ХС, ХС-ЛПНП, Апо В, ТГ и ХС-неЛПВП(рассчитывается как разность между концентрациями общего ХС иХС-ЛПВП), а также повышает концентрацию ХС-ЛПВП в плазме крови упациентов с гиперхолестеринемией в большей степени, чем эзетимибили статен, применяемые в монотерапии.
Одновременное применение эзетимиба с фенофибратом снижаетконецентрации общего ХС, ХС-ЛПНП, Апо В, ТГ и ХС-неЛПВП, а такжеповышает концентрацию ХС-ЛПВП в плазме крови у пациентов сосмешанной гиперхолестеринемией.
Клинические исследования показали, что повышенные концентрацииобщего ХС, ХС- ЛПНП и Апо В (главного белкового компонента ЛПНП)способствуют развитию атеросклероза. Кроме того, сниженнаяконцентрация ХС-ЛПВП ассоциируется с развитием атеросклероза.
Результаты эпидемиологических исследований показали, чтосердечно-сосудистая заболеваемость и смертность находятся в прямойзависимости от концентраций общего ХС и ХС-ЛПНП и в обратнойзависимости от концентрации ХС-ЛПВП. Как и ЛПНП, липопротеины,богатые ХС и ТГ, включая ЛПОНП, липопротеины промежуточнойплотности (ЛППП) и ремнанты, также могут способствовать развитиюатеросклероза. Для определения селективности эзетимиба в отношенииингибирования всасывания ХС была проведена серия доклиническихисследований.
Эзетимиб ингибировал всасывание [|4С]-ХС и не оказывал влиянияна всасывание ТГ, жирных кислот, желчных кислот, прогестерона,этинилэстрадиола или жирорастворимых витаминов А и D.
Совместное применение розувастатина и эзетимиба
Добавление эзетимиба к стабильной дозе розувастатина 5 мг или 10мг приводило к более выраженному понижению концентрации ХС-ЛПНП, посравнению с удвоением дозы розувастатина до 10 мг или до 20 мг.Эзетимиб + розувастатин 5 мг понижали концентрацию ХС-ЛПНП вбольшей мере, чем розувастатин 10 мг.
Изучалась эффективность и безопасность применения розувастатина40 мг в монотерапии и при комбинации с эзетимибом 10 мг у пациентовс высоким риском ишемической болезни сердца (ИБС). Значительнобольше пациентов, получавших комбинацию розувастатинэзетимиб, посравнению с монотерапией розувастатином 40 мг, достигли целевогоуровня концентрации ХС-ЛПНГ1. Розувастатин 40 мг эффективно улучшалатерогенный липидный профиль в этой группе пациентов высокогориска.
Дети и подростки
Европейское агентство лекарственных средств выдало разрешение непредставлять результаты клинических исследований комбинациирозувастатин + эзетимиб по всем возрастным подгруппам детей иподростков в лечении повышенной концентрации ХС.
Показания к применению
Первичная гиперхолестеринемия
Препарат Розулип® Плюс показан в дополнение к диете пациентам спервичной гиперхолестеринемией (за исключением гетерозиготнойсемейной гиперхолестеринемии). Розулип® Плюс назначается в качествезаместительной терапии пациентам, липидный профиль которыхадекватно контролировался одновременным применением отдельныхпрепаратов розувастатина и эзетимиба в дозах, эквивалентныхсоответствующим дозам в фиксированной комбинации.
Противопоказания к применению
- Повышенная чувствительность к розувастатину, эзетимибу илилюбому из компонентов/вспомогательных веществ в составепрепарата;
- Заболевания печени в активной фазе, включая стойкое повышениесывороточной активности трансаминаз и любое повышение активноститрансаминаз в сыворотке крови (> 3х верхних границ нормы(ВГН));
- Умеренная и тяжелая степень печеночной недостаточности (7-9 иболее баллов по шкале Чайлд-Пью);
- Одновременный прием циклоспорина;
- У женщин: беременность, период грудного вскармливания,отсутствие надежных методов контрацепции у женщин с сохраннойрепродуктивной функцией;
- Тяжелые нарушения функции почек (КК
- Миопатия;
- Предрасположенность к развитию миотоксических осложнений;
- Дети и подростки до 18 лет.
С осторожностью
Наличие риска развития миопатии/рабдомиолиза — почечнаянедостаточность, гипотиреоз, личный или семейный анамнезнаследственных мышечных заболеваний и предшествующий анамнезмышечной токсичности при использовании других ингибиторовГМГ-КоА-редуктазы или фибратов; чрезмерное употребление алкоголя;возраст старше 65 лет; состояния, при которых отмечено повышениеплазменной концентрации розувастатина; расовая принадлежность(азиатская раса); одновременное назначение с фибратами; заболеванияпечени в анамнезе; сепсис; артериальная гипотензия; обширныехирургические вмешательства, травмы, тяжелые метаболические,эндокринные или водно-электролитные нарушения или неконтролируемыесудорожные припадки.
Следует соблюдать осторожность при одновременном применении снепрямыми антикоагулянтами (включая варфарин и флуиндион).
Пациенты, принимающие одновременно эзетимиб и фенофибрат, должнызнать о возможном риске развития заболеваний желчного пузыря.
Дети и подростки
Эффективность и безопасность препарата Розулип® Плюс у детеймладше 18 лет еще не установлена, поэтому применение этогопрепарата не рекомендуется у пациентов данной возрастнойгруппы.
Пациенты с печеночной недостаточностью
Данные и опыт применения препарата у пациентов с баллом выше 9по шкале Чайлд-Пью отсутствует.
Беременность и лактация
Препарат Розулип® Плюс противопоказан при беременности и впериод грудного вскармливания.
Женщины репродуктивного возраста должны применять надежныеметоды контрацепции.
Беременность
Поскольку ХС и продукты биосинтеза ХС важны для развития плода,потенциальный риск ингибирования ГМГ-КоА редуктазы превышает пользуот применения препарата у беременных.
В случае диагностирования беременности в процессе терапии приемпрепарата должен быть прекращен немедленно.
Отсутствуют клинические данные о применении эзетимиба во времябеременности. Исследования эзетимиба на животных не выявили прямыхили опосредованных неблагоприятных эффектов в отношениибеременности, развитие эмбриона/плода, роды и постнатальногоразвития. При введении беременным крысам эзетимиба в комбинации словастатином, симвастатином, правастатином или аторвастатиномтератогенных эффектов не наблюдалось. При введении беременнымкрольчихам с небольшой частотой наблюдались дефекты развитияскелета у плода.
Клинических данных по применению эзетимиба при беременности нет,поэтому следует соблюдать осторожность при назначении препаратабеременным женщинам. В случае наступления беременности приемпрепарата должен быть прекращен.
Период грудного вскармливания
В исследованиях на крысах было выявлено, что эзетимиб выделяетсяс молоком. Данных о выделении розувастатина и эзетимиба с грудныммолоком у женщин нет, поэтому в период грудного вскармливания приемпрепарата необходимо прекратить.
Фертильность
Отсутствуют клинические данные об эффекте эзетимиба нафертильность человека. Эзетимиб не влияет на фертильность самцов исамок крыс.
Побочные действия
Резюме профиля безопасности
Нежелательные реакции, наблюдаемые при приеме розувастатина,обычно выражены незначительно и проходят самостоятельно. По даннымконтролированных клинических исследований менее 4% пациентов,получавших розувастатин, выбыли из исследований вследствие развитиянежелательных реакций.
В клинических исследованиях продолжительностью до 112 недель2396 пациентов получали эзетимиб в дозе 10 мг в сутки в качествемонотерапии, 11 308 пациентов — в комбинации со статином и 185пациентов — в комбинации с фенофибратом. Нежелательные реакции былиумеренными и обратимыми. Общая частота возникновения побочныхэффектов, а также % пациентов, выбывших из исследования вследствиеразвития нежелательных реакций, в группах, получавших эзетимиб иплацебо, были сходными.
По имеющимся данным, в клинических исследованиях 1200 пациентовполучали комбинированное лечение розувастатином и эзетимибом. Политературным данным у пациентов с гиперхолестеринемией наиболеечастыми нежелательными явлениями, связанными с комбинациейрозувастатинэзетимиб, было повышение активности «печеночных»трансаминаз, желудочно-кишечные расстройства и боль в мышцах. Этоизвестные побочные эффекты для данных действующих веществ. Однако,с точки зрения побочных эффектов, нельзя полностью исключитьфармакодинамическое взаимодействие между розувастатином иэзетимибом.
Табличный перечень нежелательных реакций
Частота возникновения нежелательных явлений представленаследующим образом:
Часто (> 1/100, < 1/10); Нечасто (> 1/1000, <1/100); Редко (> 1/10 000, < 1/1 000); Очень редко (< 1/10000), Частота неизвестна (нельзя определить на основании имеющихсяданных).
| Классы системы органов, MedDRA | Часто | Нечасто | Редко | Очень редко | Неизвестно |
| Нарушения со стороны крови и лимфатической системы | тромбоцитопения2 | тромбоцитопения5 | |||
| Нарушения со стороны иммунной системы | реакции повышенной чувствительности, в том числе отекКвинке2 | повышенная чувствительность (в том числе кожная сыпь,крапивница, анафилаксия и отек Квинке)5 | |||
| Нарушения со стороны эндокринной системы | сахарный диабет1,2 | ||||
| Нарушения со стороны обмена веществ и питания | снижение аппетита3 | ||||
| Нарушения психики | депрессия2,5 | ||||
| Нарушения со стороны нервной системы | головная боль2,4, головокружение2 | парестезия4 | полинейропатия2, потеря памяти2 | периферическая нейропатия2 нарушения сна (в том числебессонница и ночные кошмары)2, головокружение5; парестезия5 | |
| Нарушения со стороны сосудов | приливы3; повышение артериального давления3 | ||||
| Нарушения со стороны дыхательной системы, органов груднойклетки и средостения | кашель3 | кашель2, одышка2,5 | |||
| Нарушения со стороны желудочно- кишечного тракта | запор2, тошнота2, боль в животе2,3, диарея3; метеоризм3 | диспепсия3; гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь3; тошнота3сухость во рту4; гастрит4 | панкреатит2 | диарея2, панкреатит5; запор5 | |
| Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей | повышение активности печеночных трансамназ2 | желтуха2, гепатит2 | гепатит5, холелитиаз5, холецистит5, | ||
| Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей | кожный зуд 2,4, кожная сыпь 2,4, крапивница 2,4 | синдром Стивенса-Джонсона2 многоформная эритема5 | |||
| Нарушения со стороны скелетно- мышечной и соединительнойткани | миалгия2,4 | артралгия3; мышечные спазмы3; боль в шее3 боль в спине4;мышечная слабость4; боль в конечностях4 | миопатия (включая миозит)2, рабдомиолиз2 | артралгия2 | иммуно- опосредованная некротизирующая миопатия2, поражениясухожилий, иногда с их разрывом2, миалгия5; миопатия ирабдомиолиз5 |
| Нарушения со стороны почек и мочевых путей | гематурия2 | ||||
| Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочныхжелез | гинекомастия2 | ||||
| Общие расстройства и нарушения в месте введения | астения2, утомляемость3 | боль в грудной клетке3, боль3 астения4; периферическиеотеки4 | периферические отеки2, астения5 | ||
| Влияние на результаты лабораторных и инструментальныхисследований | повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ) и/илиаспартатаминотрансферазы (ACT)4 | повышение активности- АЛТ и/или ACT3; креатинфосфокиназы(КФК)3; γ-глутамил- трансферзы (ГГТ)3; отклонения биохимическихпоказателей функции печени3 |
1 Для розувастатина, частота зависит от наличия или отсутствияфакторов риска (концентрация глюкозы натощак ≥5,6 ммоль/л, индексмассы тела (ИМТ) >30 кг/м2, повышение концентрации ТГ,артериальная гипертензия (АГ) в анамнезе).
2 Профиль нежелательных реакций для розувастатина, основанный наданных клинических исследований и широкого пострегистрационногоприменения.
3 Нежелательные реакции при монотерапии эзетимибом. (n=2396),отмечались с большей частотой, чем при приеме плацебо (n=1159)
4 Нежелательные реакции при совместном приеме эзетимиба состатином (n=11308), отмечались с большей частотой, чем при приемеодного только статина (N=9361).
5 Дополнительные нежелательные реакции при приеме эзетимиба впострегистрационном периоде. Поскольку эти нежелательные явлениявыявлены на основании спонтанных сообщений, частота этих явленийнеизвестна и не может быть рассчитана.
Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы,частота нежелательных лекарственных реакций имеет тенденцию кдозозависимости.
Действие на почки: У пациентов, получавших лечениерозувастатином, отмечали появление протеинурии, определявшейсяэкспресс-методом и преимущественно имевшей канальцевую природу.Изменение протеинурии с «-/следы» исходно до «++» и болееотмечали
У пациентов, получавших лечение розувастатином, отмечалипоявление гематурии. Данные клинических исследований показываютнизкую частоту данного явления.
Действие на скелетную мускулатуру: У пациентов, получавшихлечение всеми дозами розувастатина, особенно дозами >20 мг всутки, отмечали действие на скелетную мускулатуру, например,миалгии, миопатию (в том числе миозит) и, в редких случаях,рабдомиолиз, с развитием острой почечной недостаточности или безтаковой. У пациентов, принимавших розувастатин, также отмечалидозозависимое повышение активности КФК. Большинство этих случаевбыли небольшой тяжести: бессимптомными и преходящими. В случаеповышения активности КФК (>5 ВГН) следует прервать лечение.
Действие на печень: Как и при применении других ингибиторовГМГ-КоА-редуктазы, у небольшого числа пациентов, принимавшихрозувастатин, отмечали дозозависимое повышение активноститрансаминаз. Большинство этих случаев были небольшой тяжести:бессимптомными и преходящими.
При применении некоторых статинов отмечали следующиенежелательные явления:
- Нарушение половой функции;
- В исключительных случаях — интерстициальные заболевания легких(особенно при длительной терапии.
Частота сообщений о рабдомиолизе, с
Отзывы
Отзывов пока нет.