Описание
- Инструкция по применению Бозенекс 125мг 56 шт. таблетки покрытые пленочной оболочкой
- Состав, форма выпуска и упаковка
- Описание лекарственной формы
- Фармакотерапевтическая группа
- Фармакокинетика
- Фармакодинамика
- Показания к применению
- Противопоказания к применению
- Беременность и лактация
- Побочные действия
- Взаимодействие с лекарственными средствами
Инструкция по применению Бозенекс 125мг 56 шт. таблетки покрытые пленочной оболочкой
Состав, форма выпуска и упаковка
Таблетки — 1 таб.:
- Действующее вещество: бозентана моногидрат 129,082 мг (впересчете на бозентан 125,000 мг);
- Вспомогательные вещества: крахмал кукурузный,карбоксиметилкрахмал натрия, крахмал прежелатинизированный,глицерил дибегенат, повидон-К90, магния стеарат. Пленочнаяоболочка: Опадрай розовый [гипромеллоза, титана диоксид (Е171),тальк, этилцеллюлоза, триацетин, краситель железа оксид желтый(Е172), краситель железа оксид красный (Е172)].
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой 125 мг.
По 14 таблеток в контурной ячейковой упаковке из пленкиПВХ/ПЭ/ПВДХ белого цвета и фольги алюминиевой.
По 4 контурные ячейковые упаковки вместе с инструкцией поприменению в пачке из картона.
Описание лекарственной формы
Круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкойрозового цвета. На поперечном разрезе ядро белого или почти белогоцвета, допускается желтоватый оттенок.
Фармакотерапевтическая группа
Вазодилатирующее средство.
Фармакокинетика
Фармакокинетику бозентана подробно изучали в исследованиях сучастием здоровых добровольцев. Данные по изучению фармакокинетикиу ограниченного числа пациентов с ЛАГ свидетельствуют о том, чтосистемное воздействие бозентана у пациентов в 2 раза выше, чем уздоровых добровольцев.
Фармакокинетические параметры у здоровых добровольцев зависят отдозы и времени приема препарата. После внутривенного (в/в) введениябозентана объем его распределения (Vd) и клиренс снижаются сувеличением дозы и повышаются со временем. После приема внутрьсистемная экспозиция бозентана пропорциональна в дозах до 500 мг.При приеме внутрь более высокой дозы бозентана увеличениеконцентрация в плазме крови (Сmах) и AUC (площадь под кривой»концентрация-время») по отношению к принятой дозенепропорционально и достигается с меньшей скоростью.
Всасывание. Абсолютная биодоступность бозентана, у здоровыхдобровольцев после приема внутрь, составляет около 50 %, прием пищине влияет на биодоступность. Сmах в плазме крови достигается через3-5 ч после приема препарата внутрь.
Распределение. Бозентан в высокой степени (более 98 %)связывается с белками плазмы крови, в основном с альбумином.Бозентан не проникает в эритроциты.
После однократного введения в/в в дозе 250 мг Vd составляет 18л.
Метаболизм и выведение. После однократного введения в/в в дозе250 мг клиренс — 8,2 л/ч. Период полувыведения (Т1/2)-5,4ч. Примногократном применении концентрация бозентана в плазме кровиснижается постепенно и составляет 50-65 % от концентрации приоднократном применении. Вероятно, снижение концентрации бозентанаобусловлено аутоиндукцией ферментов печени. Равновесное состояниедостигается в течение 3-5 дней. Бозентан выводится через кишечник сжелчью после завершения метаболизма в печени при участииизоферментов цитохрома Р450 CYP2C9 и CYP3A4. Менее 3 % принятойдозы внутрь выводится почками. В процессе метаболизма бозентанаобразуются 3 метаболита, но только один из них обладаетфармакологической активностью. Фармакологически активный метаболитпреимущественно выводится с желчью. У взрослых пациентовконцентрация активного метаболита в плазме крови выше, чем уздоровых добровольцев. У пациентов с признаками холестаза системноевоздействие этого метаболита может возрастать. Бозентан являетсяиндуктором изоферментов CYP2C9 и CYP3A4, а также, возможно,изофермента CYP2C19 и Р-гликопротеина. In vitro бозентан подавляетактивность BSEP (Bile Salt Export Pump, насос выведения солейжелчных кислот) в культурах гепатоцитов. В исследованиях in vitroпоказано, что бозентан не оказывает значимый ингибирующий эффект наряд изоферментов CYP (CYP1A2, 2А6, 2В6, 2С8, 2С9, 2D6, 2Е1, ЗА4).Следовательно, бозентан не повышает концентрацию в плазме кровилекарственных препаратов, метаболизм которых опосредован даннымиизоферментами.
Фармакокинетика в особых группах пациентов
На основании исследований всех параметров можно предположить,что на фармакокинетику бозентана у взрослых не оказываютсущественное влияние такие факторы, как пол, масса тела, расоваяпринадлежность или возраст пациента.
Дети старше 2-х лет. Фармакокинетические параметры приоднократном и многократном применении бозентана в лекарственнойформе таблетки, покрытые пленочной оболочкой, изучали у детей сЛАГ, дозу препарата подбирали на основании массы тела пациентов(АС-052-356 [BREATHE-3]). Воздействие бозентана снижалось современем по характерной для бозентана кривой, обусловленнойспособностью бозентана к аутоиндукции. Средние значения AUC (CV%) удетей, получающих бозентан 2 раза в сутки в дозах 31,25 мг, 62,5 мги 125 мг, составляли 3,496 нг*ч/мл (49 %), 5,428 нг*ч/мл (79%) и6,124 (27 %) нг*ч/мл соответственно, и были ниже, чем значения8,149 нг*ч/мл (47 %) у взрослых пациентов с ЛАГ, которые получали125 мг бозентана. В равновесном состоянии системная экспозиция удетей с массой тела 10-20 кг, 20-40 кг и более 40 кг составила 43%, 67 % и 75 % от соответствующих показателей у взрослых.
Нарушение функции печени. У пациентов с легкими нарушениямифункции печени (класс А по классификации Чайлд-Пью) не отмеченосущественных изменений показателей фармакокинетики бозентана. Посравнению со здоровыми добровольцами у пациентов с легкиминарушениями функции печени значения AUC бозентана в равновесномсостоянии выше на 9 %, а активного метаболита Ro 48-5033 — на 33 %.У пациентов с умеренными нарушениями функции печени (класс В поклассификации Чайлд-Пью) и ЛАГ, ассоциированной с портальнойгипертензией, AUC бозентана в равновесном состоянии оказалось в 4,7раза выше, а активного метаболита Ro 48-5033 — в 12,4 раза выше,чем у пациентов ЛАГ с сохранной функцией почек.
Фармакокинетика бозентана у пациентов с тяжелыми нарушениямифункции печени (класс С по классификации Чайлд-Пью) не изучена.Рекомендуется избегать применения препарата Бозенекс® у пациентов сумеренными и тяжелыми нарушениями функции печени (класс В и С поклассификации Чайлд-Пью).
Нарушение функции почек. У пациентов с тяжелыми нарушениямифункции почек (клиренс креатинина (КК) 15-30 мл/мин) концентрация вплазме крови бозентана снижается примерно на 10%. Концентрацияметаболитов бозентана в плазме крови возрастает примерно в 2 разапо сравнению с пациентами с сохранной функцией почек. У пациентов снарушениями функции почек не требуется коррекция дозы. Применениебозентана у пациентов, которым проводится гемодиализ, не изучено.Учитывая физикохимические свойства бозентана и его высокую степеньсвязывания с белками плазмы крови, значительного выведениябозентана из сосудистого русла во время гемодиализа неожидается.
Фармакодинамика
Бозентан является неселективным антагонистом эндотелиновыхрецепторов типа ЕТА и ЕТв. Бозентан снижает как легочное, так исистемное сосудистое сопротивление, приводя к повышению сердечноговыброса без увеличения частоты сердечных сокращений (ЧСС).Нейрогормон эндотелии-1 (ЕТ-1) является одним из самых мощных средиизвестных в настоящий момент вазоконстрикторов, который такжеобладает способностью стимулировать фиброз, клеточную пролиферацию,гипертрофию и ремоделирование, и также проявляетпротивовоспалительную активность. Эти эффекты индуцируются присвязывании эндотелина-1 (ЕТ-1) с рецепторами ЕТА и ЕТв,расположенными в эндотелии и клетках гладкой мускулатуры сосудов.Концентрации ЕТ-1 в тканях и плазме крови повышаются при некоторыхсердечно-сосудистых заболеваниях и болезни соединительной ткани, втом числе при легочной артериальной гипертензии (ЛАГ),склеродермии, острой и хронической сердечной недостаточности,ишемии миокарда, системной гипертензии и атеросклерозе, чтопредполагает участие ЕТ-1 в патогенезе этих заболеваний. При ЛАГ исердечной недостаточности, в отсутствии антагонизма рецепторов кЕТ, повышенные концентрации ЕТ-1 строго коррелируют с тяжестью ипрогнозом указанных заболеваний.
Бозентан конкурирует с ЕТ-1 и другими ЕТ пептидами за связываниес ЕТА и ЕТв, с незначительно более высоким сродством к рецепторамЕТА (Ki = 4,1 — 43 нмоль) по сравнению с рецепторами ЕТв (Ki = 38 -730 нмоль).
Бозентан специфически блокирует ЕТ рецепторы и не связывается сдругими рецепторами.
При изучении ЛАГ на моделях животных показано, что длительноевведение бозентана внутрь снижает легочное сосудистое сопротивлениеи способствует обратному развитию гипертрофии сосудов легких иправого желудочка. Показано, что при легочном фиброзе бозентануменьшает накопление коллагена в легких. Результаты инвазивныхисследований гемодинамики показали, что лечение бозентаном приводитк значительному повышению сердечного индекса, а также существенномуснижению давления в легочной артерии, легочного сосудистогосопротивления и среднего давления в правом предсердии. Длительное(в течение 12 и 16 недель) лечение взрослых пациентов с ЛАГ(первичной и вторичной, преимущественно ассоциированное сосклеродермией) III-IV функционального класса (ФК) по классификацииВсемирной организации здравоохранения (ВОЗ) бозентаном в комбинациис антикоагулянтами, вазодилататорами (блокаторами кальциевыхканалов), диуретиками, кислородом и дигоксином, но неэпопростенолом, сопровождалось уменьшением выраженности симптомовЛАГ и значительным увеличением толерантности к физическим нагрузкам(по результатам тестас 6-минутной ходьбой). Эти эффекты отмечалисьчерез 4 недели, отчетливо проявлялись через 8 недель и сохранялисьдо 28 недель в подгруппе пациентов активного лечения.
В исследовании пациентов с ЛАГ II ФК показано значительноеувеличение времени до начала клинического ухудшения(комбинированная точка, включающая прогрессирование симптомовзаболевания, госпитализацию вследствие ЛАГ и случаи смерти).
У пациентов с ЛАГ III ФК и пороками сердца в сочетании снарушениями показателей гемодинамики по типу синдрома Эйзенменгера,увеличение среднего значения насыщения крови кислородомсвидетельствовало о том, что бозентан не усугубляет гипоксемию, ичто среднее значение легочного сосудистого сопротивлениязначительно снижается в группе бозентана.
При изучении бозентана у пациентов с ЛАГ III ФК в сочетании сВИЧ-инфекцией показано повышение толерантности к физическимнагрузкам в сравнении с исходными данными.
В двух основных плацебо-контролируемых исследованиях и ихоткрытых продлениях у всех пациентов, получающих бозентан, втечение длительного времени проводили оценку жизненно важныхпоказателей. Средняя продолжительность приема бозентана составила1,9 ± 0,7 лет (от 0,1 до 3,3 лет), клиническое состояние пациентовконтролировали в среднем в течение 0,2 ± 0,6 лет. У большей частипациентов был подтвержден диагноз первичной ЛАГ (72 %) и о пределенIII ФК (84 %) по классификации ВОЗ. Показатель выживаемости вгруппе в целом (согласно оценке по методу Каплан-Майера) через 1год лечения бозентаном составил 93 %, а через 2 года — 84 %. Упациентов с системной склеродермией показатели выживаемости пометоду Каплан-Майера были ниже.
Изучение эффективности у детей с ЛАГ. Исследование параметровфармакокинетики бозентана проводил и у детей с ЛАГ II-III ФК ввозрасте от 3 до 15 лет в течение 12 недель терапии препаратом.Анализ гемодинамических показателей указывает на увеличениесердечного индекса (СИ) на 0,5 л/мин/м2, а также на умеренноеснижение среднего давления в легочной артерии (ДЛА) до 8 мм рт. ст.и легочного сосудистого сопротивления (ЛСС) — до 389 дин-ссм5.
Системная склеродермия с язвенным поражением конечностей.Результаты двух клинических исследований у взрослых пациентов ссистемной склеродермией и язвенным поражением конечностей (в стадииобострения или в случаях, когда язвенное поражение отмечали втечение последнего года) показали, что в течение всего периодаприменения бозентана наблюдается достоверное уменьшение числа новыхязвенных поражений конечностей по сравнению с плацебо.
У пациентов, получавших бозентан или плацебо в течение 16недель, в среднем, отмечено 1,4 и 2,7 новых язвенных поражения,соответственно (р = 0,0042). В исследовании продолжительностью 24недели число новых язвенных поражений конечностей у пациентасоставляло, в среднем, 1,9 и 2,7, соответственно (р = 0,0351).Влияние бозентана на скорость заживления язвенных поражений неустановлено.
Показания к применению
Лечение легочной артериальной гипертензии (ЛАГ) с цельюулучшения толерантности к физическим нагрузкам и клиническихсимптомов у пациентов II-IV функционального класса (ФК) поклассификации ВОЗ, взрослых и детей старше 3-х лет, включая:
- первичную (идиопатическую и наследственную) легочнуюартериальную гипертензию;
- вторичную легочную артериальную гипертензию на фонесклеродермии при отсутствии значимого интерстициального поражениялегких;
- легочную артериальную гипертензию, ассоциированную сврожденными пороками сердца и в частности с нарушениями показателейгемодинамики по типу синдрома Эйзенменгера.
Снижение числа новых дигитальных язв у взрослых при системнойсклеродермии и прогрессирующем язвенном поражении конечностей.
Противопоказания к применению
- Повышенная чувствительность к бозентану или любому изкомпонентов препарата;
- нарушение функции печени умеренной и тяжелой степени тяжести(класс В и С по классификации Чайлд-Пью);
- исходное повышение активности «печеночных» трансаминаз:аспартатаминотрансфераза (ACT) и/или аланинаминотрансфераза (АЛТ)более чем в 3 раза от верхней границы нормы (ВГН);
- одновременное применение с циклоспорином А;
- тяжелая артериальная гипотензия (систолическое артериальноедавление (АД) менее 85 мм рт. ст. у взрослых или систолическоеАД
- беременность;
- применение у женщин с сохраненным репродуктивным потенциалом,не пользующихся надежными методами контрацепции;
- период грудного вскармливания;
- применение у детей до 18 лет для уменьшения числа новыхдигитальных язв (в связи с отсутствием клинических данных);
- детский возраст до 3-х лет (твердая лекарственная форма);
- не рекомендуется одновременное применение препарата сглибенкламидом, флуконазолом, рифампицином, мощными ингибиторамиизоферментов CYP3A4 и CYP2C9.
С осторожностью:
Артериальная гипотензия; хроническая обструктивная болезньлегких (ХОБЛ); легкие нарушения функции печени (класс А поклассификации Чайлд-Пью); при ЛАГ I ФК (недостаточно клиническихданных по эффективности и безопасности применения); сопутствующаялевожелудочковая недостаточность.
Беременность и лактация
Беременность. В доклинических исследованиях установленарепродуктивная токсичность бозентана (тератогенное ифетотоксическое действие). Клинических исследований по применениюпрепарата у женщин при беременности не проводили. Возможный рискприменения бозентана во время беременности не изучен. Применениепрепарата Бозенекс® при беременности противопоказано.
Применение у женщин с сохраненным репродуктивным потенциалом.Перед началом лечения препаратом Бозенекс® у женщин с сохраненнымрепродуктивным потенциалом следует подтвердить отсутствиебеременности, врачи обязаны дать рекомендации по предупреждениюбеременности, а пациентам следует начать применение надежныхметодов контрацепции. Пациенты и врачи, которые назначают лечение,должны учитывать, что вследствие фармакокинетическоговзаимодействия препарат Бозенекс® может снижать эффективностьгормональных контрацептивных средств. По этой причине женщинам ссохраненным репродуктивным потенциалом не рекомендуетсяиспользовать метод гормональной контрацепции (лекарственныепрепараты, применяемые внутрь, в виде инъекций, трансдермальныхтерапевтических систем (ТТС) или имплантатов), как единственный; имнеобходимо применять дополнительный или альтернативный методнадежной контрацепции. Если имеются сомнения в отношениииспользуемого метода контрацепции, для индивидуального подборанадежного метода контрацепции пациентке следует обратиться кврачу-гинекологу. Учитывая снижение эффективности гормональнойконтрацепции и возможное негативное влияние беременности на течениеЛАГ, во время терапии препаратом Бозенекс® рекомендуется ежемесячнопроводить тест на беременность, что позволит диагностироватьбеременность на ранних сроках.
Грудное вскармливание. Не установлено, выделяется ли бозентан вгрудное молоко. В период лечения препаратом Бозенекс® грудноевскармливание следует отменить.
Фертильность. В доклинических исследованиях выявлено влияние насеменники. Результаты клинического исследования показали, что у 8из 24 пациентов-мужчин с ЛАГ через 3 или 6 месяцев лечениябозентаном отмечалось уменьшение концентрации спермы на 42 % иболее от исходных значений. На основании клинических идоклинических данных нельзя исключить риск негативного влияниябозентана на сперматогенез у мужчин. Нельзя исключитьнеблагоприятное влияние длительного лечения бозентаном насперматогенез у пациентов-мальчиков.
Побочные действия
В 20 плацебо-контролируемых исследованиях, проведенных поразличным показаниям, 2486 пациентов получали бозентан в дозах от100 мг до 2000 мг и 1838 пациентов получали плацебо.Продолжительность лечения составила в среднем 45 недель.
Наиболее часто (у 1 % и более получающих бозентан и у 0,5 %получающих плацебо), отмечали головную боль (11,5% против 9,8%),отеки нижних конечностей и/или задержку жидкости (13,2% против10.9%), повышение активности «печеночных» трансаминаз ACT и/или АЛТ(10,9% против 4,6%) и анемию/снижение гемоглобина (9,9 % против 4,9%).
Применение бозентана ассоциируется с дозозависимым повышениемактивности «печеночных» трансаминаз и снижением гемоглобина.
Побочные реакции в 20 плацебо-контролируемых исследованияхбозентана в зависимости от частоты возникновения были сгруппированыследующим образом: очень часто (> 1/10); часто (> 1/100, <1/10); нечасто (> 1/1000, < 1/100); редко (> 1/10000, <1/1000); очень редко (< 1/10000); частота неизвестна (не можетбыть оценена по имеющимся данным). Побочные реакции, сообщения окоторых получены на постмаркетинговом этапе применения препарата,включены с частотой встречаемости, указанной в ходе 20 плацебо-контролируемых исследований, и отмечены курсивом.
Категории частоты не учитывают такие факторы, какпродолжительность применения бозентана, данные анамнеза, исходныеклинические данные. В каждой группе побочные реакции указаны впорядке уменьшения серьезности. Клинически значимых различий попобочным реакциям, указанным в общей базе данных и отдельно позарегистрированным показаниям, не отмечено.
| Системно-органный класс | Частота | Побочные реакции |
| Со стороны крови и лимфатической системы | часто | анемия, снижение гемоглобина |
| частота неизвестна | анемия или снижение гемоглобина, когда необходимо проведениегемотрансфузии | |
| нечасто | тромбоцитопения, нейтропения, лейкопения | |
| Со стороны иммунной системы | часто | реакции повышенной чувствительности (включая дерматит, кожныйзуд, кожная сыпь)1 |
| редко | анафилактические реакции и/или ангионевротический отек | |
| Со стороны нервной системы | очень часто | головная боль2 |
| часто | обморок3 | |
| Со стороны сердечнососудистой системы | часто | ощущение сердцебиения3, «приливы» крови к коже лица, снижениеАД3 |
| Со стороны желудочно-кишечного тракта | часто | гастроэзофагеально-рефлюксная болезнь, диарея |
| Нарушение со стороны печени и желчевыводящихпутей | очень часто | изменение показателей функции печени |
| нечасто | повышение активности «печеночных» трансаминаз (ACT, АЛТ)вследствие гепатита (включая возможное обострение существующегогепатита) и/или желтухи | |
| редко | цирроз печени, печеночная недостаточность | |
| Со стороны кожи и подкожных тканей | часто | эритема |
| Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки исредостения | часто | отек слизистой оболочки носа |
| Общие расстройства и нарушения в месте введения | очень часто | периферические отеки, задержка жидкости4 |
1 Реакция повышенной чувствительности были отмечены у 9,9 %пациентов, которые получали бозентан, и у 9,1 % — плацебо.
2 Головную боль отмечали 11,5 % пациентов, которые получалибозентан и 9,8 % — плацебо.
3 Данные реакции могут быть обусловлены основнымзаболеванием.
4 Появление периферических отеков и задержку жидкости отмечали13,2% пациентов, которые получали бозентан и 10,9 % — плацебо.
В постмаркетинговый период имеются сообщения о редких случаяхцирроза печени неясной этиологии при длительном применениибозентана у пациентов с тяжелыми
сопутствующими заболеваниями, одновременно применяющихмногочисленные лекарственные препараты. Также отмечены редкиеслучаи развития недостаточности функции печени. Эти случаи повышаютзначимость строгого соблюдения ежемесячного контроля функции печенив течение всего периода лечения препаратом Бозенекс®.
Неконтролируемые исследования у детей с ЛАГ(AC-052-356[BREATH-3]).
Профиль безопасности применения бозентана у детей (BREATH-3:n=19, бозентан 2 мг/кг 2 раза в сутки в течение 12 недель) неотличался от соответствующего профиля безопасности у взрослыхпациентов с ЛАГ в опорных исследованиях. Наиболее часто у детейотмечали «приливы» крови к коже лица (21 %), головную боль иповышение активности «печеночных» трансаминаз (16 % для каждойпобочной реакции).
Изменение лабораторных показателей
Изменение активности «печеночных» трансаминаз. В клиническойпрограмме дозозависимое повышение активности «печеночных»трансаминаз наблюдалось в течение 26 недель лечения, развивалосьпостепенно, как правило, бессимптомно. В постмаркетинговый периодбыли получены сообщения о редких случаях развития у больных циррозапечени и недостаточности функции печени. Механизм возникновенияуказанных выше побочных реакций неясен. Активность «печеночных»трансаминаз может спонтанно снижаться при продолжении лечения безизменения дозы препарата Бозенекс® или после ее снижения, тем неменее, прекращение лечения или кратковременный перерыв в терапиивсе же может потребоваться.
В 20 проведенных исследованиях отмечено повышение активности»печеночных» трансаминаз в 3 раза и более у 11,2% пациентов,получавших бозентан, и у 2,4% — плацебо. Повышение в 8 и более развыше верхней границе нормы (ВГН) отмечено у 3,6 % пациентов,получающих бозентан, и у 0,4 % — плацебо. Отмечено, что повышениеактивности «печеночных» трансаминаз ассоциировано с повышениемконцентрации билирубина в плазме крови (в 2 и более раз выше ВГН) упациентов при отсутствии обструкции желчевыводящих путей в 0,2 %случаев (5 пациентов), получающих бозентан, и в 0,3 % случаев (6пациентов) — плацебо.
Гемоглобин. Снижение гемоглобина ниже 1 г/л от исходных значенийотмечено у 8 % пациентов, получающих бозентан, и у 3,9 % -плацебо.
Взаимодействие с лекарственными средствами
Бозентан подвергается метаболизму при участии цитохрома СУР иего изоферментов CYP2C9 и CYP3A4. Ингибирование изофермента CYP3A4повышает концентрацию в плазме крови бозентана. Влияниеингибирования изофермента CYP2C9 на концентрацию бозентана в плазмекрови не изучали. При комбинированном применении следует соблюдатьосторожность. Одновременное применение с флуконазолом, который восновном оказывает ингибирующее воздействие на изофермент CYP2C9 илишь незначительное — на изофермент CYP3A4, может сопровождатьсяповышением концентрации бозентана в плазме крови. Данная комбинацияне рекомендуется. По этой же причине не рекомендуется одновременноеприменение бозентана и мощных ингибиторов изофермента CYP3A4(например, кетоконазол, итраконазол или ритонавир) и ингибитораизофермента CYP2C9 (например, вориконазол). Бозентан являетсяиндуктором изоферментов CYP2C9 и CYP3A4. По данным исследованиям invitro предполагается так же роль индуктора изофермента CYP2C19.Поэтому при одновременном применении препарата Бозенекс® илекарственных препаратов, метаболизм которых опосредован этимиизоферментами, концентрация их в плазме крови снижается. Следуетучитывать возможность снижения эффективности лекарственныхпрепаратов, метаболизм которых осуществляется с участием этих жеизоферментов. Возможно, потребуется коррекция дозы одновременноприменяемых лекарственных средств после начала приема препаратаБозенекс®, изменения его дозы или отмены.
Циклоспорин: одновременное применение препарата Бозенекс® ициклоспорина (ингибитора кальциневрина) противопоказано. При такомсочетании препаратов минимальная начальная концентрация бозентана вплазме крови повышается в 30 раз по сравнению с применениембозентана в монотерапии. Равновесная концентрация (Css) бозентана вплазме крови увеличивается в 3-4 раза по сравнению с концентрациейбозентана в монотерапии. Возможный механизм данного взаимодействиязаключается в ингибировании циклоспорином транспортного белка,ответственного за поступление бозентана в гепатоциты. Концентрацияциклоспорина в плазме крови при этом снижается почти на 50 %.
Такролимус, сиролимус: одновременное применение с бозентаном вклинических исследованиях не изучалось, однако предполагается, чтоконцентрация бозентана в плазме крови может увеличиваться поаналогии с циклоспорином. Концентрация в плазме крови такролимуса исиролимуса может снижаться при совместном применении с бозентаном.В связи с этим, препарат Бозенекс® не следует применятьодновременно с такролимусом или сиролимусом. В случае необходимостиприменения данной комбинации обязателен контроль состояния пациентаи концентрации такролимуса и сиролимуса в плазме крови.
Глибенкламид: при одновременном применении бозентана в дозе 125мг 2 раза в сутки в течение 5 дней снижается концентрацияглибенкламида (субстрат изофермента CYP3A4) в плазме крови на 40 %,что может сопровождаться значительным снижением гипогликемическогоэффекта глибенкламида. Концентрация бозентана в плазме крови такжеснижается на 29 %. Кроме того, у пациентов, получающихсопутствующее лечение, возрастает риск повышения активности»печеночных» трансаминаз. Оба активных вещества, глибенкламид ибозентан, оказывают ингибирующее воздействие на насос транспортасолей желчных кислот, за счет чего можно объяснить повышениеактивности «печеночных» трансаминаз. В связи с вышеуказанным,Бозенекс® не следует применять одновременно с глибенкламидом. Нетданных о возможном лекарственном взаимодействии с другимипроизводными сульфонилмочевины.
Гормональные контрацептивы: при одновременном применении втечение 7 дней бозентана в дозе 125 мг 2 раза в сутки иперорального контрацептива для однократного приема -комбинированного препарата, содержащего 1мг норэтистерона и 35 мкгэтинилэстрадиола, — отмечалось снижение AUC для его компонентов на14% и 31 % соответственно. У отдельных пациенток снижениеэкспозиции норэтистерона и этинилэстрадиола достигало 56 % и 66 %соответственно. Таким образом, гормональная контрацепция не можетсчитаться достаточно эффективной, независимо от пути введенияпрепарата (внутрь, инъекционно, трансдермально или в видеимплантатов) во время приема препарата Бозенекс®.
Варфарин: при одновременном применении у здоровых добровольцев сбозентаном в дозе 500 мг 2 раза в сутки в течение 6 дней снижаетсяконцентрация S-варфарина (субстрат изофермента CYP2C9) иR-варфарина (субстрат изофермента CYP3A4) в плазме крови на 29 % и38 % соответственно. Опыт одновременного применения бозентана иварфарина у больных с ЛАГ не сопровождался значимыми клиническиизменениями Международного Нормализованного Отношения (МНО) и дозыварфарина (на момент окончания исследования по сравнению сисходными значениями). Кроме того, частота коррекции дозы варфаринаво время исследования в связи с изменениями МНО или в связи спобочным действием не отличались у пациентов, получавших бозентанили плацебо. Не требуется коррекция дозы варфарина или другихпероральных антикоагулянтов в начале терапии препаратом Бозенекс®.Однако рекомендуется обязательный контроль МНО, особенно в началеприменения препарата Бозенекс® и на этапах увеличения дозы.
Симвастатин: при одновременном применении в течение 5 днейбозентана в дозе 125 мг 2 раза в сутки снижается концентрациясимвастатина (субстрат изофермента CYP3A4) и его активной формыβ-гидроксикислоты в плазме крови на 34 % и 46 % соответственно.Одновременное применение симвастатина не влияет на концентрациюбозентана в плазме крови. При совместном применении симвастатина ипрепарата Бозенекс® рекомендуется контроль концентрации холестеринав плазме крови с последующей коррекцией дозы симвастатина.
Кетоконазол: одновременное применение в течение 6 дней бозентанав дозе 62,5 мг 2 раза в сутки и кетоконазола, мощного ингибитораизофермента CYP3A4, сопровождается двукратным повышениемконцентрации бозентана в плазме крови. Коррекция дозы препаратаБозенекс® не проводится.
Повышение концентрации бозентана в плазме крови предполагаетсятакже при одновременном применении итраконазола и ритонавира,несмотря на отсутствие подтверждения в исследованиях in vivo. Темне менее, при комбинации бозентана с ингибитором CYP3A4 у пациентовсо сниженным метаболизмом изофермента CYP2C9 существует рискзначительного повышения концентрации бозентана, что можетувеличивать частоту и выраженность побочных эффектов препарата.
Рифампицин: при одновременном применении у здоровых добровольцевв течение 7 дней бозентана в дозе 125 мг 2 раза в сутки ирифампицина, который является индуктором изоферментов CYP2C9 иCYP3A4, концентрация бозентана в плазме крови снижалась на 58%, а уотдельных пациентов — на 90%. Вследствие этого, возможно значимоеснижение эффекта препарата Бозенекс® при совместном применении срифампицином. Данных о совместном применении с другими индукторамиизофермента CYP3A4, такими как карбамазепин, фенобарбитал,фенитоин, а также препаратами, в состав которых входит зверобойпродырявленный, недостаточно, тем не менее, с большой долейвероятности при их совместном применении нельзя исключитьзначительного снижения эффективности лечения препаратомБозенекс®.
Эпопростенол: ограниченные результаты исследования (АС-052-356[BREATH-3]), в ходе которого 10 детей получали бозентан в сочетаниис эпопростенолом, указывают на то, что после однократного имногократного приема этих препаратов Сmах бозентана в плазме кровии AUC были примерно одинаковыми у пациентов, получавших и неполучавших инфузию эпопростенола.
Силденафил: при одновременном применении бозентана в дозе 125 мг2 раза в сутки (равновесное состояние) и силденафила в дозе 80 мг 3раза в сутки в течение 6 дней у здоровых добровольцев отмечалосьснижение AUC силденафила на 63 % и повышение AUC бозентана — на50%. Изменения концентраций веществ в плазме не имеют клиническойзначимости, коррекция доз препаратов не требуется.
Дигоксин, нимодипин, лозартан: одновременное применениебозентана в дозе 500 мг 2 раза в сутки в течение 7 днейсопровождается снижением концентрации дигоксина в плазме крови AUC,Сmах и минимальной начальной концентрации (Cmin) на 12%, 9% и 23 %соответственно. Механизм этого взаимодействия, возможно, связан свлиянием на гликопротеин Р. Клиническая значимость данноговзаимодействия незначительна. Одновременное применение нимодипинаили лозартана не оказывает влияние на экспозицию бозентана.
Лопинавир/ритонавир (и другие протеазные ингибиторы повышеннойактивности): при одновременном применении бозентана в дозе 125 мг 2раза в сутки и комбинации лопинавир + ритонавир 400 + 100 мг 2 разав сутки в течение 9,5 дней у здоровых добровольцев Cmin бозентана вплазме крови была примерно в 48 раз выше по сравнению сконцентрацией при применении только одного бозентана. Css бозентанав плазме крови на 9-й день оказалась в 5 раз выше, чем при приеметолько бозентана. Ингибирование ритонавиром изофермента CYP3A4 итранспортного белка, отвечающего за транспорт бозентана вгепатоциты, тем самым снижает клиренс бозентана, и вероятно, такимобразом можно объяснить механизм данного взаимодействия. Упациентов, одновременно получающих Бозенекс® и препараты,содержащие комбинацию лопинавир + ритонави
Отзывы
Отзывов пока нет.