Аденурик 80мг 28 шт. таблетки покрытые пленочной оболочкой

Описание

Инструкция по применению Аденурик 80мг 28 шт. таблетки покрытые пленочной оболочкой

Состав, форма выпуска и упаковка

Таблетки — 1 таб.:

• Действующее вещество: фебуксостат — 80,0 мг;
• Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, гипролоза,целлюлоза микрокристаллическая (Аvicel РН101), целлюлозамикрокристаллическая (Аvicel РН102), кроскармеллоза натрия, магниястеарат, кремния диоксид коллоидный водный;
• Пленочная оболочка: опадрай® II желтый 85F42129, состоящий из:поливинилового спирта, титана диоксида (Е 171), макрогола 3350,талька, красителя железа оксида желтого (Е 172).

По 14 таблеток в контурную ячейковую упаковку (блистер) изПВХ/Аклар/фольга алюминиевая или ПВХ/ПЭ/ПВДХ/фольгаалюминиевая.

По 2, 4 или 6 блистеров с инструкцией по применению в картоннойпачке.

Информация от производителя

Срок годности 3 года.

Не применять по истечении срока годности, указанного наупаковке.

Описание лекарственной формы

Продолговатые таблетки покрытые пленочной оболочкой отсветло-желтого до желтого цвета, с тиснением «80» на однойстороне.

Фармакотерапевтическая группа

Противоподагрическое средство – ксантиноксидазы ингибитор.

Фармакокинетика

Кажущийся средний период полувыведения фебуксостата (Т1/2)составляет около 5 — 8 ч. При многократном приеме фебуксостатавнутрь в дозах 10 мг — 240 мг каждые 24 ч кумуляции неотмечалось.

В популяционный анализ фармакокинетики и фармакодинамики быливключены данные, полученные в исследовании с участием 211 пациентовс гиперурикемией и подагрой и получавших фебуксостат в дозе 40 -240 мг один раз в сутки. Полученные фармакокинетические параметрыфебуксостата были сопоставимы с таковыми у здоровых добровольцев,что позволяет считать данные исследований фармакокинетики ифармакодинамики с участием здоровых добровольцев репрезентативнымив отношении популяции пациентов с подагрой.

Всасывание

После приема внутрь фебуксостат быстро (Тmax — 1,0 -1,5 ч) ихорошо (не менее 84% от принятой дозы) всасывается. Послеоднократного или многократного приема внутрь фебуксостата в дозе 80мг или 120 мг один раз в сутки максимальная концентрацияфебуксостата в плазме крови (С max) составляет примерно 2,8-3,2мкг/мл и 5,0-5,3 мкг/мл, соответственно. Абсолютная биодоступностьфебуксостата в форме таблеток не изучалась.

При многократном приеме внутрь фебуксостата в дозе 80 мг одинраз в сутки или однократном приеме в дозе 120 мг одновременно сприемом жирной пищи, Cmax фебуксостата снижалась, соответственно на49% и 38%, а AиC — на 18% и 16%. Однако это не оказало влияния наклиническую эффективность снижения концентрации мочевой кислоты вплазме крови (при многократном приеме фебуксостата в дозе 80 мг), всвязи с этим фебуксостат можно принимать независимо от приемапищи.

Линейность/нелинейность фармакокинетики

У здоровых добровольцев при однократном или многократном приемевнутрь фебуксостата Сmax и AиC возрастают линейно с увеличениемдозы в диапазоне от 10 мг до 120 мг, а в диапазоне доз от 120 мг до300 мг отмечается увеличение AиC в большей степени, чемпропорциональное дозе.

Распределение

Кажущийся объем распределения в равновесном состоянии варьируетот 29 л до 75 л после приема внутрь 10 — 300 мг фебуксостата.Степень связывания с белками плазмы (главным образом, с альбумином)достигает 99,2% и не изменяется при увеличении дозы с 80 мг до 120мг. Для активных метаболитов степень связывания с белками плазмыварьирует от 82% до 91%.

Метаболизм

Фебуксостат метаболизируется путем конъюгации с участием уридиндифосфатглюкуронилтрансферазы (УДФГТ) и окисления с участиемферментов системы цитохромов Р450 (CYP). Было выделено четырефармакологически активных гидроксильных метаболита, из которых триобнаруживаются в плазме крови человека. В исследованиях in vitro намикросомах печени человека показано, что окисленные метаболитыобразуются преимущественно под воздействием изоферментов CYP1A1,CYP1A2, СУР2С8 или СYP2С9, тогда как фебуксостата глюкуронидобразуется главным образом под воздействием изоферментов УГТ 1A1,УГТ 1А8 и УГТ 1А9.

Выведение

Фебуксостат выводится из организма через кишечник и почки.

После приема внутрь 80 мг фебуксостата, меченого радиоизотопом14С, приблизительно 49% дозы выводится через почки: в неизмененномвиде — около 3%, в виде ацилглюкуронида — 30%, в виде окисленныхметаболитов и их конъюгатов — 13 %, в виде других метаболитов -3%.

Приблизительно 45% дозы фебуксостата выводится через кишечник: ввиде неизмененного фебуксостата — 12%, ацилглюкуронида — 1%,окисленных метаболитов и их конъюгатов — 25%, других метаболитов -7%.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пациенты с почечной недостаточностью

При многократном приеме внутрь фебуксостата в дозе 80 мг упациентов с почечной недостаточностью легкой, средней или тяжелойстепени тяжести Cmax по сравнению со здоровыми добровольцами снормальной функцией почек не изменялась. Среднее общее значение AиCфебуксостата повышалось приблизительно в 1,8 раз — от 7,5 мкг ч/млу пациентов с нормальной функцией почек до 13,2 мкг · ч/мл упациентов с тяжелой почечной недостаточностью. Значения Cmax и AиCфармакологически активных метаболитов фебуксостата возрастали в 2 и4 раза, соответственно. Таким образом, у пациентов с почечнойнедостаточностью легкой или средней степени тяжести коррекции дозыпрепарата не требуется.

Пациенты с печеночной недостаточностью

При многократном приеме внутрь фебуксостата в дозе 80 мг неотмечалось существенных изменений показателей Cmax и AиCфебуксостата и его метаболитов у пациентов с печеночнойнедостаточностью легкой (класс А по шкале Чайлд-Пью (5-6 баллов)) исредней (класс В по шкале Чайлд-Пью (7-9 баллов)) степени тяжестипо сравнению с добровольцами с нормальной функцией печени.Исследований у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелойстепени тяжести (класс С по шкале Чайлд-Пью (10-15 баллов)) непроводилось.

Пожилой возраст

При многократном приеме фебуксостата внутрь не было отмеченозначимых изменений AиC фебуксостата и его метаболитов у пожилыхпациентов по сравнению с молодыми здоровыми добровольцами.

Пол

При многократном приеме фебуксостата внутрь Сmax и AиCфебуксостата у женщин были, соответственно, на 24% и 12% выше, чему мужчин. Однако показатели Сmax и AиC, скорректированные по массетела пациента, были схожими для обеих групп. Таким образом,коррекции дозы препарата в зависимости от пола пациента нетребуется.

Фармакодинамика

Мочевая кислота является конечным продуктом пуринового обмена ворганизме человека, образующимся в результате каскада реакцийгипоксантин — ксантин — мочевая кислота. Фебуксостат являетсяпроизводным 2-арилтиазола и представляет собой сильный непуриновыйселективный ингибитор ксантиноксидазы (константа ингибированияinvitro составляет менее 1 нМ). Фермент ксантиноксидаза катализируетдве стадии пуринового обмена: окисление гипоксантина до ксантина, азатем окисление ксантина до мочевой кислоты.

В результате селективного ингибирования фебуксостатомксантиноксидазы (окисленной и восстановленной форм) происходитснижение концентрации мочевой кислоты в плазме крови.

В терапевтических концентрациях фебуксостат не ингибирует другиеферменты, участвующие в метаболизме пуринов или пиримидинов, такиекак гуаниндезаминаза, гипоксантингуанинфосфорибозилтрансфераза,оротатфосфорибозилтрансфераза, оротидинмонофосфатдекарбоксилаза илипуриннуклеозидфосфорилаза.

Клиническая эффективность и профиль безопасности

Подагра

Эффективность применения фебуксостата была подтверждена в трехбазовых клинических исследованиях 3 фазы с участием 4101 пациента сгиперурикемией и подагрой (исследования АРЕХ, FАСТ и CONFIRМS).

В каждом из этих исследований 3 фазы применение фебуксостатаприводило к более эффективному снижению концентрации мочевойкислоты и поддержанию ее на целевом уровне в плазме крови посравнению с аллопуринолом.

Первичной конечной точкой в исследованиях АРЕХ и FАСТ являласьдоля пациентов, у которых на протяжении последних трех месяцевконцентрация мочевой кислоты в плазме крови была менее 6,0 мг/дл(357 мкмоль/л). В дополнительном исследовании CONFIRМS первичнойконечной точкой являлась доля пациентов, у которых концентрациямочевой кислоты в плазме крови была менее 6,0 мг/дл назаключительном визите.

Подгруппа пациентов с нарушением функции почек (первичнаяконечная точка исследований)

В исследовании АРЕХ эффективность фебуксостата исследовалась упациентов с нарушением функции почек (концентрация креатинина вплазме крови > 1,5 мг/дл и ≤2,0 мг/дл). В группе фебуксостатапервичная конечная точка была достигнута у 44% пациентов,получавших фебуксостат в дозе 80 мг один раз в сутки, у 45%,получавших 120 мг один раз в сутки и у 60% пациентов, получавшихфебуксостат в дозе 240 мг один раз в сутки в сравнении с 0% вгруппе аллопуринола (100 мг один раз в сутки) и группе плацебо. Приэтом клинически значимых различий в снижении сывороточнойконцентрации мочевой кислоты в процентах у здоровых добровольцевотмечено не было, вне зависимости от функционального состоянияпочек (58% в группе с нормальной функцией почек и 55% в группе снарушением функции почек тяжелой степени тяжести).

В исследовании CONFIRМS был проведен проспективный анализ данныхпациентов с подагрой и нарушеннием функции почек, который показал,что у пациентов с подагрой и почечной недостаточностью легкой исредней степени тяжести (у 65% пациентов в исследовании) фебукостатбыл значительно более эффективен в снижении концентрации мочевойкислоты в плазме крови менее 6 мг/дл по сравнению с аллопуринолом вдозе 300 мг или 200 мг).

Подгруппа пациентов с концентрацией мочевой кислоты в плазмекрови более 10 мг/дл (первичная конечная точка исследований)

Исходная концентрация мочевой кислоты в плазме крови более 10мг/дл отмечалась приблизительно у 40% пациентов, включенных висследования АРЕХ и FАСТ, в общей сложности. Среди этих пациентовпервичная конечная точка (концентрация мочевой кислоты менее 6мг/дл в последние 3 визита) была достигнута у 41% пациентов,принимавших фебуксостат в дозе 80 мг один раз в сутки, у 48%пациентов, принимавших фебуксостат в дозе 120 мг один раз в сутки иу 66% пациентов, принимающих фебуксостат в дозе 240 мг один раз всутки в сравнении с 9% в группе пациентов, принимавших аллопуринолв дозах, составляющих 300 или 100 мг один раз в сутки и 0% в группеплацебо.

По данным исследования CONFIRМS, доля пациентов с исходнойконцентрацией мочевой кислоты более 10 мг/дл, достигших первичнойконечной точки эффективности (концентрация мочевой кислоты менее6,0 мг/дл на последнем визите) составила 27%, для пациентов,получавших фебуксостат 40 мг один раз в сутки, 49% для пациентов,получавших фебуксостат 80 мг один раз в сутки и 31% пациентов,получавших 300 мг или 200 мг аллопуринола один раз в сутки.

Пациенты, нуждавшиеся в лечении острого приступа подагры(клинические исходы) Исследование АРЕХ: В течение 8-недельногопрофилактического периода в группе пациентов, принимавшихфебуксостат в дозе 120 мг в сутки, в лечении острого приступаподагры нуждалась большая доля пациентов (36%), чем в группах,принимавших фебуксостат в дозе 80 мг (28%), аллопуринол в дозе 300мг (23%) и в группе плацебо (20%). В течение профилактическогопериода частота развития острых приступов подагры возрастала, впоследующем снижаясь с течением времени. От 46% до 55% пациентовполучали лечение по поводу острого приступа подагры с 8-й по 28-юнеделю. Острые приступы подагры в течение последних четырех недельисследования (недели 24-28) наблюдались у 15% пациентов в группефебуксостата (80 мг, 120 мг), у 14% пациентов в группе аллопуринола(300 мг) и у 20% пациентов в группе плацебо. Исследование FАСТ: Втечение 8-недельного профилактического периода в группе пациентов,принимавших фебуксостат в дозе 120 мг один раз в сутки, в леченииострого приступа подагры нуждалась большая доля пациентов (36%),чем в группах, принимавших фебуксостат в дозе 80 мг в сутки (22%) иаллопуринол в дозе 300 мг в сутки (21%). После 8-недельногопрофилактического периода частота развития острого приступа подагрывозрастала и затем постепенно уменьшалась с течением времени (64% и70% пациентов получали лечение по поводу обострения подагры с 8-йпо 52-ю неделю). Острые приступы подагры в течение последнихчетырех недель исследования (недели 49-52) наблюдались у 6-8%пациентов в группе фебуксостата (80 мг, 120 мг) и у 11 % пациентовв группе аллопуринола (300 мг).

Расширенные долгосрочные открытые исследования

В трехлетнее исследование EXCEL были включены пациенты,завершившие исследование АРЕХ или FАСТ, которые принималифебуксостат в дозе 80 мг или 120 мг один раз в сутки илиаллопуринол 100 или 300 мг один раз в сутки. Уровень концентрациимочевой кислоты в плазме крови менее 6 мг/дл поддерживался безизменений на протяжении исследования (у 91% и 93% пациентов,изначально принимавших фебуксостат в дозах 80 мг и 120 мг,соответственно). Менее 4% пациентов нуждались в лечении острогоприступа подагры (т.е., более чем у 96 % пациентов необходимость влечении приступов подагры отсутствовала) на 16-24 месяце и 30-36месяце. У 46% и 38% пациентов, постоянно принимавших фебуксостат вдозах 80 или 120 мг один раз в сутки, соответственно, кзаключительному визиту было отмечено полное исчезновениетофусов.

Пациенты, завершившие участие в двойном слепом 4-х недельномисследовании режима дозирования, были включены в пятилетнееисследование FOCиS и получали фебуксостат в начальной дозе 80 мгодин раз в сутки. 62% пациентов для поддержания целевого уровняконцентрации мочевой кислоты в плазме крови менее 6,0 мг/длкоррекции дозы не требовалось, а 38% пациентов нуждались вкоррекции дозы для достижения целевого уровня. Доля пациентов назаключительном визите, у которых концентрация мочевой кислоты вплазме крови составила менее 6,0 мг/дл (357 мкмоль/л) была более80% при применении каждой из исследованных доз фебуксостата.

Пострегистрационные долгосрочные исследования

В исследовании CARES сравнивали исходы сердечно-сосудистыхзаболеваний при применении фебуксостата и аллопуринола у пациентовс подагрой и серьезными сердечно-сосудистыми заболеваниями ванамнезе, включая инфаркт миокарда, госпитализацию по поводунестабильной стенокардии, процедуру коронарной или церебральнойреваскуляризации, инсульт, преходящее нарушение мозговогокровообращения по ишемическому типу с госпитализацией, заболеваниепериферических сосудов или сахарный диабет с признакамимикроангиопатии или макроангиопатии. Для достижения уровня МК всыворотке ниже 6 мг/дл дозу фебуксостата титровали от 40 до 80 мг(независимо от функции почек), а дозу аллопуринола титровали сшагом 100 мг от 300 до 600 мг у пациентов с нормальной функциейпочек и почечной недостаточностью легкой степени тяжести и от 200до 400 мг у пациентов с почечной недостаточностью средней степенитяжести.

Первичной конечной точкой в исследовании CARES являлось время допервого возникновения серьезных неблагоприятных сердечно-сосудистыхсобытий (MACE — major adverse cardiovascular events), включавшихнефатальный инфаркт миокарда, нефатальный инсульт,сердечно-сосудистую смерть и нестабильную стенокардию с неотложнойкоронарной реваскуляризацией.

Анализ конечных точек (первичных и вторичных) осуществлялся сиспользованием ITT-анализа (intention-to-treat analysis),включавшего всех субъектов, которые были рандомизированы иполучали, как минимум, одну дозу препарата, исследуемого с двойнымзаслеплением.

Всего 56,6 % пациентов завершили исследование досрочно и 45 %пациентов не выполнили все необходимые в рамках исследованиявизиты.

В общей сложности 6 190 пациентов находились под наблюдением всреднем 32 месяца, средняя продолжительность лечения составила 728дней для пациентов из группы фебуксостата и 719 дней для пациентовиз группы аллопуринола.

Первичная конечная точка MACE наблюдалась с одинаковой частотойв группах лечения фебуксостатом (10,8% пациентов) и аллопуринолом(10,4% пациентов).

При анализе отдельных компонентов MACE (вторичные конечныеточки), частота сердечно-сосудистой смерти была значительно выше вгруппе фебуксостата (4,3% пациентов), чем в группе аллопуринола(3,2 % пациентов).

Частота для других событий МАСЕ была сходной в группахфебуксостата и аллопуринола, например, для нефатального инфарктамиокарда (3,6% по сравнению с 3,8% пациентов; ОР 0,93; 95% ДИ0,72-1,21), нефатального инсульта без летального исхода (2,3%против 2,3% пациентов) и для неотложной реваскуляризации вследствиенестабильной стенокардии (1,6% против 1,8% пациентов). Частотасмерти от всех причин была также значительно выше в группефебуксостата, чем в группе аллопуринола (7,8% против 6,4%пациентов, соответственно), что объясняется, главным образом,повышенной частотой сердечно-сосудистой смерти в этой группе(см.раздел «Особые указания»).

Частота госпитализации по поводу сердечной недостаточности,госпитализации по поводу аритмий, не связанных с ишемией, венозныхтромбоэмболических осложнений и госпитализации по поводутранзиторных нарушений мозгового кровообращения по ишемическомутипу, были сопоставимы для фебуксостата и аллопуринола.

Синдром распада опухоли

Эффективность и безопасность применения фебуксостата в дозе 120мг для профилактики и лечения синдрома распада опухоли были изученыв исследовании FLORENCE. Фебуксостат продемонстрировал более мощноеи быстрое снижение концентрации мочевой кислоты в плазме крови всравнении с аллопуринолом.

В исследование были включены пациенты с гемобластозами, которымпроводилась химиотерапия и которые имели риск развития синдромараспада опухоли от умеренного до высокого. Пациенты принималифебуксостат в дозе 120 мг 1 раз в сутки или аллопуринол от 200 до600 мг в сутки.

Первичными конечными точками являлись: площадь под кривой«концентрация-время» (AиC) мочевой кислоты в плазме крови иизменение концентрации креатинина в плазме крови на 8-й деньисследования по сравнению с исходным уровнем.

Среднее значение AиC мочевой кислоты (мг х ч/дл) былостатистически значимо меньше в группе фебуксостата. Кроме этого, вгруппе фебуксостата среднее значение концентрации мочевой кислоты вплазме крови было достоверно ниже с первых 24 ч лечения и при всехпоследующих измерениях.

Статистически значимых различий средних значений концентрациикреатинина в плазме крови в группах фебуксостата и аллопуринолаотмечено не было.

При оценке вторичных конечных точек частота развития синдромараспада опухоли при применении фебуксостата и аллопуриноластатистически не различалась ни по критериям лабораторнойдиагностики, ни по клиническим критериям.

Частота развития всех симптомов, возникавших в период лечения, ичастота нежелательных реакций составляли 67,6% против 64,7% и 6,4%против 6,4% в группе фебуксостата и группе аллопуринола,соответственно.

В исследовании FLORENCE у пациентов, у которых планировалосьприменение аллопуринола, фебуксостат продемонстрировал болеевыраженный контроль концентрации мочевой кислоты плазмы крови всравнении с аллопуринолом. Данных, позволяющих сравнить фебуксостатс расбуриказой, в настоящее вре мя не имеется.

Эффективность и безопасность фебуксостата у пациентов с острымсиндромом распада опухоли тяжелой степени тяжести (например, упациентов, у которых остальные схемы лечения, направленные наснижение концентрации мочевой кислоты оказались неэффективны) неизучались.

Показания к применению

Лечение хронической гиперурикемии при состояних,сопровождающихся отложением кристаллов уратов (при наличии тофусови/или подагрического артрита, в т.ч. в анамнезе).

Профилактика и лечение гиперурикемии у взрослых пациентов припроведении цитотоксической химиотерапии гемобластозов с рискомразвития синдрома распада опухоли от умеренного до высокого(толькодля дозировки 120 мг).

Препарат Аденурик® предназначен для применения у взрослых.

Противопоказания к применению

• Повышенная чувствительность к фебуксостату и/или любому извспомогательных веществ;
• печеночная недостаточность тяжелой степени тяжести класс С пошкале Чайл-Пью (10-15 баллов);
• почечная недостаточность тяжелой степени тяжести (клиренскреатинина <30 мл/мин);
• детский возраст до 18 лет;
• беременность и период грудного вскармливания;
• наследственная непереносимость галактозы, дефицит лактазы исиндром мальабсорбции глюкозы и галактозы.

С осторожностью:

• печеночная недостаточность средней степени тяжести класс В пошкале Чайлд-Пью (7-9 баллов);
• серьезные аллергические реакции (реакции гиперчувствительности)в анамнезе;
• серьезное сердечно-сосудистое заболевание в анамнезе (например,инфаркт миокарда, инсульт или нестабильная стенокардия);
• заболевания щитовидной железы;
• одновременное применение с меркаптопурином/азатиоприном (можетповысить концентрацию данных веществ в плазме крови и вызватьострый токсический эффект);
• состояния после трансплантации органов (опыт примененияфебуксостата ограничен);
• синдром Леша-Нихана (опьп применения фебуксостатаограничен).

Беременность и лактация

В связи с недостаточностью данных потенциальный рискфебуксостата для человека не известен, поэтому применениефебуксостата во время беременности противопоказано. Имеетсяограниченный опыт применения фебуксостата во время беременности, входе которого неблагоприятного воздействия на течение беременностии состояние плода/новорожденного отмечено не было. В исследованияхна животных не было отмечено прямого и косвенного неблагоприятноговоздействия препарата на течение беременности, развитиеэмбриона/плода и процесс родов.

В исследованиях репродуктивной функции у животных при применениифебуксостата в дозах до 48 мг/кг/сут не было получено дозозависимыхнежелательных эффектов в отношении фертильности. Влияниефебуксостата на фертильность у человека неизвестно.

Нет данных о том, проникает ли фебуксостат в грудное молоко. Висследованиях на животных отмечено, что фебуксостат проникает вгрудное молоко и оказывает неблагоприятное воздействие на развитиевскармливаемых детенышей. Таким образом, нельзя исключить риска длягрудных детей. В связи с этим применение фебуксостатапротивопоказано в период грудного вскармливания.

Побочные действия

Наиболее частыми нежелательными реакциями (НР) у пациентов сподагрой при применении фебуксостата по результатам клиническихисследований (4072 пациентов, принимавших фебуксостат в дозе от 10мг до 300 мг) и по данным постмаркетингового наблюдения являлись:приступ подагры, нарушение функции печени, диарея, тошнота,головная боль, кожная сыпь и отеки. В большинстве случаев указанныеНР характеризовались легкой или средней степенью тяжести.

В период постмаркетингового наблюдения были зарегистрированыредкие случаи развития серьезных НР гиперчувствительности нафебуксостат, сопровождающиеся в отдельных случаях системнымисимптомами, и редкие случаи внезапной сердечной смерти.

Возможные НР приведены ниже в соответствии с классификациейВсемирной Организации Здравоохранения по нисходящей частотевозникновения: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1 /100, <1/10),нечасто (≥ 1/1000, <1/100), редко (≥ 1/10000, < 1/1000),очень редко (<1/ 10000), частота неизвестна.

Частота НР основана на данных клинических исследований ипостмаркетингового опыта применения у пациентов с подагрой.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Редко: панцитопения, тромбоцитопения, агранулоцитоз*.

Нарушения со стороны иммунной системы

Редко: анафилактические реакции*, реакции гиперчувствительностик препарату*.

Нарушения со стороны нервной системы

Часто: головная боль; Нечасто: головокружение, парестезия,гемипарез, сонливость, изменение вкусового восприятия, гипостезия,гипосмия (ослабление обоняния).

Нарушения со стороны эндокринной системы

Нечасто: повышение концентрации тиреотропного гормона в плазмекрови.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания

Часто: приступы подагры***; Нечасто: сахарный диабет,гиперлипидемия, снижение аппетита, увеличение массы тела; Редко:снижение массы тела, повышение аппетита, анорексия.

Нарушения со стороны психики

Нечасто: снижение либидо, бессонница; Редко: нервозность.

Нарушения со стороны органа зрения

Редко: нечеткость зрения.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения

Редко: шум в ушах.

Нарушения со стороны сердца

Редко: внезапная сердечная смерть*; Нечасто: фибрилляцияпредсердий, ощущение сердцебиения, изменения на ЭКГ, блокада левойножки пучка Гиса (см. раздел «Синдром распада опухоли»), синусоваятахикардия (см. раздел «Синдром распада опухоли»).

Нарушения со стороны сосудов

Нечасто: повышение артериального давления, «приливы» крови клицу, ощущение жара, геморрагии (см. раздел «Синдром распадаопухоли»).

Нарушения со стороны дыхательной системы. органов грудной клeткии средостения

Нечасто: диспноэ, бронхит, инфекции верхних дыхательных путей,кашель.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Часто: диарея**, тошнота; Нечасто: боль в животе, вздутиеживота, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, рвота, сухостьслизистой оболочки полости рта, диспептические явления, запор,учащенный стул, метеоризм, дискомфорт в животе; Редко: панкреатит,язвенный стоматит.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Часто: нарушение функции печени**; Нечасто: холелитиаз; Редко:гепатит, желтуха*, поражение печени*.

Нарушения со стороны кожных по к ровов и подкожных тканей

Часто: сыпь (включая различные виды сыпи, упомянутые ниже сболее низкой частотой); Нечасто: дерматит, крапивница, кожный зуд,изменение цвета кожи, кожные поражения, петехии, макулярная сыпь,макуло-папулезная сыпь, папулезная сыпь; Редко: токсическийэпидермальный некролиз*, синдром Стивенса-Джонсона*,ангионевротический отек*, лекарственная реакция с эозинофилией исистемными симптомами*, тяжелые формы генерализованной сыпи*,эритема, эксфолиативная сыпь, фолликулярная сыпь, везикулярнаясыпь, пустулярная сыпь, зудящая сыпь*, эритематозная сыпь,кореподобная сыпь, алопеция, гипергидроз.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительнойткани

Нечасто: артралгия, артрит, миалгия, скелетно-мышечная боль,мышечная слабость, спазм мышц, мышечное напряжение, бурсит; Редко:рабдомиолиз*, скованность суставов, скованность мышц.

Нарушения со стороны почек и мочевыводяших путей

Нечасто: почечная недостаточность, нефролитиаз, гематурия,поллакиурия, протеинурия; Редко: тубулоинтерстициальный нефрит*,императивные позывы на мочеиспускание.

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы

Нечасто: эректильная дисфункция.

Общие расстройства и нарушения в месте введения:

Часто: отеки; Нечасто: повышенная утомляемость, боль в груднойклетке, чувство дискомфорта в области грудной клетки; Редко:жажда.

Лабораторные и инструментальные данные

Нечасто: повышение активности амилазы в плазме крови, снижениеколичества тромбоцитов, снижение количества лейкоцитов, снижениеколичества лимфоцитов, повышение концентрации креатина и креатининав плазме крови, снижение гемоглобина, повышение концентрациимочевины в плазме крови, повышение концентрации триглицеридов вплазме крови, повышение концентрации холестерина в плазме крови,снижение гематокрита, повышение активности лактатдегидрогеназы вплазме крови, повышение содержания калия в плазме крови.

Редко: повышение концентрации глюкозы в плазме крови, удлинениеактивированного частичного тромбопластинового времени, снижениеколичества эритроцитов, повышение активности щелочной фосфатазы вплазме крови, повышение концентрации креатинфосфокиназы в плазмекрови*.

* Побочные эффекты, наблюдавшиеся в период постмаркетинговогонаблюдения.

** Возникающие во время лечения неинфекционная диарея иизменения показателей функциональных проб печени в комбинированныхисследованиях 3 фазы, чаще встречались при одновременном применениис колхицином.

*** Дополнительная информация относительно случаев возникновенияострых приступов подагры в разделе «Фармакологическоедействие».

Описание отдельных НР

В период постмаркетингового применения имели место редкиесообщения о возникновении серьезных НР гиперчувствительности нафебуксостат, включая

Синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз,анафилактические реакции и шок.

Синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролизхарактеризуются возникновением прогрессирующей кожной сыпи всочетании с буллезным поражением кожи или слизистых, а такжераздражением глаз. Реакции гиперчувствительности на фебуксостатмогут также проявляться следующими симптомами: кожные реакции,характеризующиеся инфильтративными макуло-папулезными высыпаниями;генерализованная или эксфолиативная сьшь, а также кожные поражения,отек лица, лихорадка, нарушения со стороны органов кроветворения,такие как тромбоцитопения и эозинофилия, а также вовлечение одногоили нескольких органов (печени и почек, включаятубулоинтерстициальный нефрит).

Приступы подагры обычно наблюдаются вскоре после началаприменения препарата Аденурик® и в течение первых месяцев терапии.В последующем частота приступов снижается. Рекомендуется проводитьпрофилактику развития острых приступов подагры.

Синдром распада опухоли

В исследовании FLORENCE, сравнивавшем эффекты фебуксостата иаллопуринола (346 пациентов, получавших химиотерапию по поводугемобластозов и имеющих риск развития синдрома распада опухоли отумеренного до высокого), НР были отмечены в целом только у 22пациентов (6,4%), а именно, у 11 пациентов (6,4%) в каждой группелечения. В большинстве случаев нежелательные реакциихарактеризовались легкой или средней степенью тяжести. В целом, заисключением трех нежелательных реакций, указанных ниже,исследование FLORENCE не выявило каких-либо особенностей профилябезопасности фебуксостата в дополнение к таковому при подагре.

Нарушения со стороны сердца

Нечасто: блокада левой ножки пучка Гиса, синусоваятахикардия.

Нарушения со стороны сосудов

Нечасто: геморрагии.

Взаимодействие с лекарственными средствами

Меркаптопурин/азатиоприн

С учетом механизма действия фебуксостата, основанного наингибировании ксантиноксидазы, одновременное применение нерекомедуется. Ингибирование ксантиноксидазы фебуксостатом можетприводить к повышению концентрации меркаптопурина, азатиоприна вплазме крови и усилению их токсического действия. Исследований поизучению взаимодействия фебуксостата и лекарственных средств,метаболизирующихся с участием ксантиноксидазы (за исключениемтеофиллина) у человека не проводилось.

Моделирующий и симуляционный анализ данных, полученных вдоклинических исследованиях на крысах показал, что приодновременном применении фебуксостата, дозамеркаптоптурина/азатиоприна должна быть снижена до 20% от ранееназначенной дозы или ниже.

Исследований лекарственного взаимодействия фебуксостата и другихцитотоксических химиотерапевтических препаратов не проводилось. Нетданных о безопасности фебуксостата 80 мг при проведениихимиотерапии другими цитотоксическими лекарственнымипрепаратами.

В исследовании по профилактике и лечению синдрома распадаопухоли пациентам, получающим несколько различных схемхимиотерапии, включая моноклональные антитела, фебуксостатназначался в дозе 120 мг в сутки. Однако лекарственныевзаимодействия (drиg-drиg interactions) и особенности действияфебуксостата на фоне заболевания (drиg-disease interactions), вэтом исследовании не изучались. В связи с этим нельзя исключитьвозможность взаимодействия фебуксостата с цитотоксическимипрепаратами при одновременном применении.

Росиглитазон/субстраты изофермента СYP2С8

По данным in vitro фебуксостат является слабым ингибиторомизофермента CYP2С8. В исследовании, проведенном у здоровыхдобровольце